[發(fā)明專利]化合物大葉鼠尾醇、其制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110084252.3
• 申請(qǐng)日: 2011-04-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102731283A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳若蕓;方蓮花;肖磊;郭晶;王洪慶;杜冠華;劉超;李保明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C07C49/737
• 分類號(hào): C07C49/737;C07C45/79;A61K31/122;A61P9/10;A61P9/08;A61P9/12
• 代理公司: 北京三高永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11138
• 代理人: 江崇玉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一個(gè)從鼠尾草屬植物大葉鼠尾草中提取出的新化合物大葉鼠尾醇(grandifoliol)、其制備方法、包含該化合物的藥物組合物及其在預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病中的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

大葉鼠尾草是唇形科鼠尾草屬植物，其根入藥作丹參用。丹參具有擴(kuò)張冠脈、增加冠脈流量、改善微循環(huán)、保護(hù)心臟的作用，能抑制和解除血小板聚集，提高機(jī)體耐缺氧能力，具有抗肝炎、抗寄生蟲(chóng)、抗腫瘤和抗病毒等活性。?

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種與脂質(zhì)代謝障礙有關(guān)，以大中動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉著、粥樣斑塊形成、纖維組織增生、管壁硬化為特征的全身性疾病。?

血管平滑肌細(xì)胞(vascular?smooth?muscle?cell，VSMC)增殖和表型改變是動(dòng)脈粥樣硬化的主要病理基礎(chǔ)。日益增多的證據(jù)表明，動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)對(duì)血管損傷的過(guò)度炎癥反應(yīng)。血管損傷后，單核細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞黏附到血管壁，釋放一系列細(xì)胞因子和肽類生長(zhǎng)因子，與特異性受體結(jié)合，影響VSMC表型和生長(zhǎng)信號(hào)，因此促進(jìn)了晚期纖維增殖病變的發(fā)生。VSMC是構(gòu)成血管壁的主要細(xì)胞成分之一，在血管的動(dòng)脈粥樣硬化病變中，增生的VSMC是粥樣斑塊中最主要的成分。細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原除了是粥樣硬化斑塊中的重要組成成分外，還影響著VSMC的增殖及分化，因此在動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展過(guò)程中也起著重要的作用。?

血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和表達(dá)各種調(diào)節(jié)分子，從而在生理和病理狀態(tài)下對(duì)血管功能的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷不僅是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，而且對(duì)冠心病、高血壓等疾病的發(fā)生和發(fā)展起著重要的作用。因此研究對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)是防治心腦血管疾病?的新途徑。?

過(guò)氧化氫作為活性氧家族中的一員，可直接作用于膜脂質(zhì)，形成脂質(zhì)過(guò)氧化物，從而MDA生成增加，質(zhì)膜通透性增加，外鈣內(nèi)流增多，LDH漏出也增多，同時(shí)SOD活性下降；過(guò)氧化氫可直接損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并可加劇線粒體功能障礙，使氧化磷酸化紊亂，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷甚至激活凋亡調(diào)控基因，促發(fā)凋亡。?

通過(guò)測(cè)定離體血管環(huán)張力的變化，反映藥物對(duì)血管功能的影響，為探討血管性疾病的發(fā)病機(jī)理提供初步的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。?

高濃度KCl通過(guò)平滑肌細(xì)胞超極化而刺激血管收縮，其機(jī)制主要是使電壓依賴性鈣通道開(kāi)放，細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，從而增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度。?

目前使用的降脂類藥物及抗血小板類藥物主要存在兩個(gè)問(wèn)題：第一，阻斷正常生理運(yùn)行所需物資的功能，例如HMG-CoA還原酶在人體中具有的重要的生理功能，而HMG-CoA還原酶抑制劑這種藥物的使用，將抑制人體這種酶執(zhí)行正常的生理功能；第二，這類藥物對(duì)于肝臟、腎臟功能造成巨大的傷害，長(zhǎng)期使用必然會(huì)引發(fā)肝臟、腎臟方面的疾病。因此，尋找藥效可靠、毒副作用小的此類藥物仍是一個(gè)重要的研究課題。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一方面提供了一種新化合物大葉鼠尾醇(grandifoliol)，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示：?

本發(fā)明的另一方面提供了制備化合物大葉鼠尾醇(grandifoliol)的方法。?

本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及一種藥物組合物，其包括化合物大葉鼠尾醇?(grandifoliol)以及藥學(xué)上可接受的載體。?

本發(fā)明的再一方面涉及化合物大葉鼠尾醇(grandifoliol)及其藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。所述心腦血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化。?

為解決本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：?

一種新化合物大葉鼠尾醇(grandifoliol)的制備方法，其特征在于包括以下步驟：?

(1)取一定量的大葉鼠尾草藥材，用95％的乙醇提取三次，得到浸膏；?

(2)將步驟(1)中的浸膏經(jīng)硅膠柱色譜快速洗脫，洗脫劑依次選用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、甲醇，粗分成四個(gè)部分。?

(3)將氯仿部分濃縮，并經(jīng)硅膠柱色譜分離，使用石油醚-乙酸乙酯及石油醚-丙酮梯度洗脫，每250ml為一餾份，檢測(cè)、收集得到大葉鼠尾醇(grandifoliol)粗品，再經(jīng)制備型HPLC純化得到化合物大葉鼠尾醇(grandifoliol)純品。?

其中，步驟(3)中制備型HPLC的分離條件為80％甲醇-水，流速6ml/min，254nm波長(zhǎng)檢測(cè)，取500μL進(jìn)樣，在t_R＝69.6min得大葉鼠尾醇(grandifoliol)純品。?