[發明專利]一種6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽的生產方法

有效

• 申請號: 201110082274.6
• 申請日: 2011-04-01
• 公開（公告）號: CN102206210A
• 公開（公告）日: 2011-10-05
• 發明（設計）人: 董秀忠;朱霞;沈征;葛紀龍;屠永銳
• 申請（專利權）人: 常州市第四制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D413/02
• 分類號: C07D413/02
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及化合物的生產方法，具體涉及6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽的生產方法。

背景技術

6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽的化學結構式如I。

式I化合物是制備抗精神分裂癥藥物利培酮、帕利哌酮的重要中間體。利培酮口服制劑在美國以Risperdal商品名上市，帕利哌酮控釋口服制劑在美國以Invega商品名上市，它們是臨床上廣泛使用的抗精神分裂癥藥物，屬于苯并異噁唑衍生物類的5-HT拮抗劑。通過下列方法可以制備得到：

式I化合物與3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-9-羥基2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮反應生成帕利哌酮(INN名：Paliperidone)，化學結構式如II。

式I化合物與3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮反應生成利培酮(INN名：Risperidone)，化學結構式如III。

現有的制備6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽的方法為：

2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟(化學結構式如IV)，在堿性條件下進行分子內脫氟化氫環合反應，生成6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑。再與氯化氫(摩爾比1∶1)成鹽，生成6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽。

其中，有關2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟分子內脫氟化氫環合反應方法在歐洲專利EP196132、EP0368388，美國專利US4804663，中國專利CN?101328173A中有報道。反應溶劑可用質子性溶劑，如水、低分子量醇類；或非質子性溶劑如丙酮、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、C3-8醚、芳香烴等。使用的堿為堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。環合反應結束后的處理方法主要是兩種。一是：蒸餾去除反應用溶劑，加水和另一種溶劑(如氯仿、芳香烴類溶劑等)進行萃取分離操作去除過量的堿和生成的無機鹽。在萃取操作后的有機溶劑相中，通氯化氫氣體或加HCL-醇溶液成鹽，得到式I化合物。但是，在生產現場制備氯化氫氣體是十分不方便的。如果采用加HCL-醇溶液，則回收套用溶劑有困難。另一種方法是：直接通氯化氫氣體或HCL-醇溶液加到環合反應結束后的溶液中。由于環合反應使用過量的堿，因此在成鹽過程中會有大量的無機鹽生成，在成品化合物I中存有大量的無機鹽。文獻報道的收率在80％-90％。在堿性條件下，若以水為溶劑的分子內脫氟化氫環合反應，需在接近回流溫度下才能順利完成。2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟難溶于水，反應過程中約有5％發生分子間脫氟化氫反應，生成二聚物。該二聚物雜質在后續的工序中很難分離。若以無水甲醇、乙醇或丙醇為溶劑進行分子內脫氟化氫環合反應，堿金屬氫氧化物固體很難溶解在溶劑中，反應為固液相反應，體系傳質困難，不能用于工業化生產。若以含少量水的甲醇、乙醇或丙醇為溶劑進行分子內脫氟化氫環合反應，堿金屬氫氧化物吸水后變為粘度很大的油狀物，體系傳質也很困難，也不能用于工業化生產。若以含10％以上水的甲醇、乙醇或丙醇為溶劑進行分子內脫氟化氫環合反應，堿金屬氫氧化物雖能溶于醇-水混合溶劑中，但2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟需要大量的混合溶劑才能溶解，更不適宜工業化生產。若以能與水混溶的非質子性溶劑(如丙酮、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮)進行分子內脫氟化氫環合反應，體系傳質困難，很難工業化生產。若用難溶于水的非質子性溶劑(如乙二醇二甲醚、甲苯)進行分子內脫氟化氫環合反應，則反應的收率很低，不適于工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計生產操作簡便，收率高，對環境影響小的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽工業化生產方法。

本發明提供了-種6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽的生產方法。

本發明方法包括下列步驟：

(1)在反應釜中投入水、堿金屬氫氧化物，攪拌溶解；

(2)向上述反應釜中加入叔丁醇，攪拌混合物；

(3)向反應釜混合物中加入2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其鹽酸鹽，攪拌，在40℃-80℃進行環合反應1-6小時，最佳在45℃-65℃反應；

(4)反應畢，攪拌冷卻反應液，在20℃-40℃靜置分層，棄去水相，有機相用相當于反應液總重量0.05-0.3倍的無機鹽水溶液洗滌；