[發(fā)明專利]光學(xué)活性噁唑烷酮類衍生物及其制備方法與在制藥中的用途

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110081648.2
• 申請(qǐng)日: 2011-04-01
• 公開（公告）號(hào): CN102199150A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫宏斌;高娜娜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D417/12
• 分類號(hào): C07D417/12;A61K31/5377;A61P9/10;A61P7/02;A61P9/06;A61P29/00;A61P19/02;A61P19/04;A61P25/28;A61P35/00;A61P35/04;A61P3/10;A61P27/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及光學(xué)活性的噁唑烷酮類衍生物及其制備方法與在制藥中的用途，尤其涉及噁唑烷酮類衍生物在制備預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病藥物中的用途。

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及噁唑烷酮類利伐沙班即5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酸胺的衍生物的設(shè)計(jì)、制備方法和Xa因子抑制活性的測(cè)定，它們用于治療和/或預(yù)防疾病的用途、和它們用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防疾病，尤其是深部靜脈血栓、房顫、急性冠脈綜合癥等血栓栓塞性疾病。

式(I)和式(II)的噁唑烷酮類化合物是作為凝血因子Xa的選擇性抑制劑和作為抗凝劑來起作用，治療血栓栓塞性疾病。

血栓栓塞性疾病是一種常見病，常表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞等，其發(fā)病率、致殘率和死亡率非常高。每年每千人中約有1～3人發(fā)生不同形式的血栓性疾病，心、腦血管血栓栓塞性疾病已成為我國(guó)人口(特別是老年人)死亡的首因(王建青，趙寶泉等，河北醫(yī)學(xué)，2007，13(9))，且近年來還有漸增之勢(shì)，是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。

血栓栓塞會(huì)引起相應(yīng)組織和(或)器官缺血、缺氧、壞死(動(dòng)脈血栓)及瘀血、水腫(靜脈血栓)，分為動(dòng)脈性血栓、靜脈性血栓及毛細(xì)血管性血栓。靜脈血栓包括深部靜脈血栓及肺栓塞，深部靜脈血栓多發(fā)于下肢，會(huì)導(dǎo)致疼痛、腫脹、潰瘍形成等，患者常因血栓脫落栓塞肺部引起危及生命的急性肺栓塞，下肢深靜脈血栓形成是肺栓塞的罪魁禍?zhǔn)祝R床中60％以上的肺栓塞栓子來源于下肢深靜脈血栓。大約每年有兩百萬美國(guó)人患深部靜脈血栓，60萬人患肺栓塞，其中大約有6萬人死于肺栓塞。而資料表明約80％的肺栓塞患者無臨床癥狀，這給臨床醫(yī)生的診治工作帶來困難，所以必須要及時(shí)診治DVT，積極預(yù)防PE的發(fā)生。下肢深部靜脈血栓常見于擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者。

為避免血管血栓栓塞的形成或重新打通血栓閉塞的血管，目前臨床上用于血栓治療的藥物主要有抗血小板藥物、抗凝血藥物和溶栓藥三大類。而其中前兩者主要對(duì)血栓的形成和增大效應(yīng)有抑制作用，后者主要是將已形成的血栓進(jìn)行溶解。在市場(chǎng)銷售份額中，抗凝血藥和抗血小板藥物占主要地位。

已經(jīng)證明抗凝治療在血管疾病中式有效的，在預(yù)防和/或治療冠脈血管疾病、周圍血管疾病和腦血管疾病中，在預(yù)防和/或治療靜脈栓塞和肺栓塞中具有重要作用。抗凝藥物通過抑制凝血酶和凝血因子來抗血栓。Xa因子位于內(nèi)源性和外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)，主要催化II因子(凝血酶原)向IIa因子(凝血酶)轉(zhuǎn)化。由于凝血過程中存在生物信號(hào)的放大，一個(gè)Xa抑制劑分子能抑制138個(gè)凝血酶分子的生理效果，因此X?a因子抑制劑比凝血酶抑制劑更為有效(浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，35(1)：27-30)。此外許多動(dòng)物凝血實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，Xa因子的唯一功能是促進(jìn)凝血和炎癥，使用Xa因子抑制劑比使用凝血酶抑制劑的出血危險(xiǎn)小(Annu.Rep?Med?Chem，1997，32，71-89)，許多動(dòng)物試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，Xa因子抑制劑在血栓形成模型中顯示出抗血栓栓塞作用，而不引起或僅微弱地延長(zhǎng)出血時(shí)間(Curr?Top?Med?Chem?2001，1，151-159)。因此使用Xa因子抑制劑無需監(jiān)控，更加安全。總之Xa因子抑制劑比凝血酶抑制劑更安全有效，被優(yōu)選用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的藥物中。

利伐沙班(Rivaroxaban，1)即5-氯N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酸胺，由德國(guó)拜耳/強(qiáng)生公司研發(fā)生產(chǎn)，是噁唑烷酮類選擇性Xa因子抑制劑。2008年在加拿大和歐盟獲得批準(zhǔn)上市，2009年在澳大利亞上市，現(xiàn)已在中國(guó)正式上市，商品名為拜瑞妥。它是全球首個(gè)口服直接Xa因子抑制劑，對(duì)Xa因子具有高度的選擇性，其對(duì)絲氨酸蛋白酶FXa的選擇性是對(duì)其他絲氨酸蛋白酶(如凝血酶、胰蛋白酶、纖維蛋白酶等)的100000倍數(shù)。能抑制游離和結(jié)合狀態(tài)的Xa因子，對(duì)血小板的聚集沒有直接作用。在臨床用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成年患者的治療，以預(yù)防靜脈血栓和肺栓塞。