[發明專利]制備抗結核病的組合的改良方法及由其制得的醫藥組合物

有效

• 申請號: 201110081640.6
• 申請日: 2011-03-29
• 公開（公告）號: CN102342940A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發明（設計）人: 鮑力恒;蕭年亨;楊國華;周瑞銘
• 申請（專利權）人: 信東生技股份有限公司;鮑力恒
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/4965;A61K31/133;A61K31/4409;A61P31/06
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 章蕾

【發明所屬的技術領域】

本發明是關于一種制備包含以下四種抗結核病藥物的醫藥組合物的方法：利福平、異煙酸肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，其中，利福平與異煙酸肼位于分開的層中。本發明亦提供一種由所述方法制備的醫藥組合物，其具有優異的穩定性及生物利用度。

【背景技術】

結核病(TB)為人類已知最常見的傳染性疾病之一。盡管可使用以下四種藥物來進行有效治療：利福平(rifampincin)、異煙酸肼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺，但治療所需高劑量及漫長的持續時間造成結核病患者的不良的服藥依從性。這些抗結核病治療的失敗之處基本上是由于對所推薦療法的部分服藥依從性或無服藥依從性。此外，已發現對所推薦療法的部分服藥依從性產生抗藥性。完全未接受治療的患者將無抗性的結核菌(tubercle?bacilli)傳播給他人，而接受部分治療的患者產生多重抗藥性，且傳播抗藥結核菌。結核病患者的抗藥性主要由于多次中斷治療而產生。當使用單一藥物的調配物時，患者更易于中斷一些藥物的治療而僅保留另一些藥物的治療，從而產生單藥療法及抗藥突變選擇性的風險。

為改良患者的服藥依從性且控制抗藥性，世界衛生組織(WHO)推薦使用固定劑量組合(fixed-dose?combination，FDC)。這些抗結核病藥物可以單一藥物的調配物形式或以固定劑量組合形式提供，在固定劑量組合中兩種或兩種以上抗結核病藥物以固定比例存在于同一調配物中。1999年，世界衛生組織推薦使用四種藥物的固定劑量組合以藉由減少需要服用的錠劑數目來改良服藥依從性。盡管可利用四種藥物的固定劑量組合，但其有效性由于利福平的生物利用度在錠劑所釋放的其它藥物存在下會降低而受妨礙。許多研究者已進行關于固定劑量組合錠劑的此問題的多方面研究，且在文獻中記錄若干建議。

WO?02/087547揭示在不使用界面活性劑的情況下，藉由3步驟造粒或4步驟造粒來制造含有利福平、異煙酸肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇的錠劑的濕式造粒法。相較于2步驟造粒法，3步驟或4步驟造粒展現較佳的利福平溶解概況。這可能是由于經2步驟造粒法造粒的錠劑的崩解時間較長。此外，已進行實驗以研究界面活性劑對于WO?02/087547中所揭示的方法制備的組合物的影響。結果顯示使用諸如月桂基硫酸鈉(SLS)的界面活性劑不利地影響利福平的活體外溶解，而無月桂基硫酸鈉的組合物顯示較佳的利福平的活體外溶解。

US?2005/0249804揭示呈穩定復合物的利福平、異煙酸肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇的組合物。當活性成分在處理后才混合時，其不會彼此反應。制備該組合物的方法僅需濕式造粒、干燥、混合及使用界面活性劑潤滑并壓縮成錠劑形式。該組合物無需產品的包覆。

US?2005/0084455提供適用于特定藥物傳遞的生物可降解可吸入型微粒組合物來對付肺結核。此組合物包含比率為1∶2至2∶1的兩種抗結核病藥物及一種生物可降解的聚合物以供藥物傳遞。

US?7,195,769揭示包含利福平及異煙酸肼的口服醫藥組合物，其中利福平經調配以于胃中釋放且異煙酸肼經調配以在腸中延長釋放或延遲釋放，使得利福平的釋放與異煙酸肼的釋放在胃腸道內分開的位置進行，且藉由防止由異煙酸肼的存在所造成的利福平降解來增強利福平的生物利用度。

鑒于利福平在酸性環境中，特定言之在異煙酸肼存在下降解，CN?1437946的發明提供一種利福平釋放系統，其中利福平于腸中釋放，而其它藥物，諸如異煙酸肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇于胃中釋放，或其中異煙酸肼于腸中釋放而其它藥物于胃中釋放。CN?1408354揭示一種錠中錠(tablet-in-tablet)醫藥組合物，其中組合物的核心包含利福平且外層包含異煙酸肼及吡嗪酰胺，以避免形成3-甲?；Ｆ絊V異煙酸肼。

然而，仍需要開發具有改良的穩定性及生物利用度的抗結核病的醫藥組合物。

【發明內容】

本發明提供一種制備包含以下四種抗結核病藥物的包覆膜衣的多層制劑的方法：利福平、異煙酸肼、吡嗪酰胺及乙胺丁醇，其包含以下步驟：

(a)將吡嗪酰胺、異煙酸肼及乙胺丁醇中的各者或其醫藥學上可接受的鹽中的各者與賦形劑個別混合，隨后將所得各混合物與黏合劑材料一起濕式造粒以獲得該各混合物的顆粒，且其后對各混合物的該等顆粒進行干燥；

(b)將利福平或其醫藥學上可接受的鹽與賦形劑混合以形成粉末；