[發明專利]制備抗結核病的組合的改良方法及由其制得的醫藥組合物

有效

• 申請號: 201110081640.6
• 申請日: 2011-03-29
• 公開（公告）號: CN102342940A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發明（設計）人: 鮑力恒;蕭年亨;楊國華;周瑞銘
• 申請（專利權）人: 信東生技股份有限公司;鮑力恒
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/4965;A61K31/133;A61K31/4409;A61P31/06
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 章蕾

1.一種制備包含以下四種抗結核病藥物的包覆膜衣的多層制劑的方法：利福平(rifampin)、異煙酸肼(isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)及乙胺丁醇(ethambutol?hydrochloride)，其包含以下步驟：

(a)將吡嗪酰胺、異煙酸肼及乙胺丁醇中各者或其醫藥學上可接受的鹽中各者與賦形劑個別混合，隨后將所得各混合物與黏合劑材料一起濕式造粒以獲得各混合物的顆粒，且其后對各混合物的顆粒進行干燥；

(b)將利福平或其醫藥學上可接受的鹽與賦形劑混合以形成粉末；

(c)藉由混合步驟(a)的異煙酸肼或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒或步驟(b)的利福平或其醫藥學上可接受的鹽與步驟(a)的吡嗪酰胺或其醫藥學上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒中的0至兩種以形成兩至四個藥物層，使得利福平或其醫藥學上可接受的鹽與異煙酸肼或其醫藥學上可接受的鹽位于不同層中來制備兩至四個藥物層，

其中該兩個藥物層包含位于一層中的異煙酸肼或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒，位于另一層中的利福平或其醫藥學上可接受的鹽，及位于任一層中的吡嗪酰胺或其醫藥學上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒，

其中該三個藥物層包含位于一層中的異煙酸肼或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒，位于另一層中的利福平或其醫藥學上可接受的鹽，及位于任何層中的吡嗪酰胺或其醫藥學上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒以形成三層，或

其中該四個藥物層包含位于四個分開的層中的異煙酸肼或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒、利福平或其醫藥學上可接受的鹽、吡嗪酰胺或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒；及

(d)壓縮(c)的該等藥物層以獲得多層制劑。

2.如權利要求1的方法，其進一步包含步驟(e)：用含有底衣材料及溶劑的底衣溶液對步驟(d)的該制劑包覆底衣，該溶劑包含比率為約50％至100％∶約50％至0％的有機溶劑與水。

3.如權利要求2的方法，其中該溶劑包含比率為約60％至100％∶約0％至40％、約70％至100％∶約0％至30％、約80％至100％∶約0％至20％、約90％至100％∶約0％至10％、或約95％至100％∶約0％至5％的有機溶劑與水。

4.如權利要求2的方法，其進一步包含步驟(f)：對步驟(e)的該經包覆底衣的制劑包覆保護膜以獲得包覆膜衣的多層制劑。

5.如權利要求1的方法，其中該等顆粒在烘箱中于40至80℃的間的溫度下經干燥。

6.如權利要求1的方法，其中該等顆粒在烘箱中于50至60℃的間的溫度下經干燥。

7.如權利要求1的方法，其中該等顆粒的水分含量低于約5％。

8.如權利要求1的方法，其中該等顆粒的水分含量低于約3％、約2％、約1％、約0.5％或約0.2％。

9.如權利要求1的方法，其中該黏合劑材料溶于高濃度醇中，較佳95％乙醇。

10.如權利要求1的方法，其中用于溶解底衣材料的該有機溶劑為高濃度乙醇，較佳95％乙醇。

11.如權利要求1的方法，其中該賦形劑為抗氧化劑、惰性稀釋劑、崩解劑或潤滑劑。

12.如權利要求1的方法，其中該包覆膜衣的多層制劑包含兩個藥物層，其包含位于一層中的利福平或其醫藥學上可接受的鹽、吡嗪酰胺或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受的鹽的該等顆粒，及位于另一層中的異煙酸肼或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒。

13.如權利要求1的方法，其中該包覆膜衣的多層制劑包含兩個藥物層，其包含位于一層中的利福平或其醫藥學上可接受的鹽及吡嗪酰胺或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒，及位于另一層中的異煙酸肼或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒。

14.如權利要求1的方法，其中該包覆膜衣的多層制劑包含兩個藥物層，其包含位于一層中的利福平或其醫藥學上可接受的鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒，及位于另一層中的異煙酸肼或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒及吡嗪酰胺或其醫藥學上可接受的鹽的顆粒。