[發(fā)明專利]20(R)-人參皂苷Rh2的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110081488.1
• 申請(qǐng)日: 2011-03-31
• 公開（公告）號(hào): CN102731604A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 欒德剛;邙志國;蔣愛芳;欒松平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海蘭蒂斯生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07J17/00
• 分類號(hào): C07J17/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種具有生物活性的稀有人參皂苷的合成方法，具體地說是：20(R)-人參皂苷Rh2，即20(R)-原人參二醇-3-O-β-D葡萄吡喃糖苷，其結(jié)構(gòu)如下所示的合成方法。

背景技術(shù)

近年來國內(nèi)外對(duì)人參皂苷單體的藥效進(jìn)行了大量研究，揭示其抗腫瘤活性的強(qiáng)弱規(guī)律為：原人參二醇型＞原人參三醇型，苷元＞單糖苷＞二糖苷＞三糖苷＞四糖苷，20(R)-人參皂苷＞20(S)-人參皂苷。由于低糖鏈皂苷及苷元成分在植物中含量很少，人參屬植物中低糖鏈皂苷如人參皂苷Rh2和Rg3等成分的制備工作受到特別的關(guān)注，其中人參皂苷Rg3已作為一類新藥(參一膠囊)開發(fā)成功，20(S)-人參皂苷Rh2的研究也有較多報(bào)道，而活性更強(qiáng)的20(R)-人參皂苷Rh2的相關(guān)研究報(bào)道較少，對(duì)其單體進(jìn)行制備研究以應(yīng)用于新藥開發(fā)領(lǐng)域，必將產(chǎn)生良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)20(R)-人參皂苷Rh2的制備方法，主要有以下幾種：

(1)酶解法。(中國專利：CN1105781C；金東史等，大連輕工業(yè)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，20(2)：99-104)。

采用葡萄糖苷酶對(duì)于人參屬的所有種類參的人參皂苷進(jìn)行水解處理，糖苷鍵斷裂，從而得到Rh2。這種方法所需的皂苷糖苷酶的培養(yǎng)時(shí)間較長，水解后得到的是混合皂苷，故Rh2的得率不高，此方法的成本較高。

(2)酸水解法。

韓國人參煙草研究所公開了從人參成分中制備20(R&S)-人參皂苷Rh2的方法，其特征在于首先得到原人參二醇皂苷組分，再經(jīng)酸水解處理得20(R&S)-人參皂苷Rg3，然后繼續(xù)將人參皂苷Rg3水解得人參皂苷Rh2。該方法的初始原料也是原人參二醇組皂苷，反應(yīng)步驟繁瑣，原料損失較大，從而導(dǎo)致成本增加，難以提高產(chǎn)率，水解后得到的是(R&S)構(gòu)型的混合皂苷。

發(fā)明內(nèi)容

為此，本發(fā)明的目的在于提供20(R)-人參皂苷Rh2，即20(R)-原人參二醇-3-O-β-D葡萄吡喃糖苷的合成方法。本方法具有成本低、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)產(chǎn)物的β構(gòu)型糖苷鍵選擇性高、產(chǎn)率高、純度高的特點(diǎn)，是適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。

本發(fā)明的方法可以用下述的反應(yīng)式表示：

本發(fā)明的合成方法，以20(R)-原人參二醇或人參二醇為原料，包括如下步驟：

1.20(R)-原人參二醇(a1)或人參二醇(b1)和保護(hù)基反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為(a2)的取代的20(R)-原人參二醇或結(jié)構(gòu)式為(b2)的取代的人參二醇，在結(jié)構(gòu)式中，R1為C2-C6的烷基取代酰基、C3-C9的烷基取代硅基、C9-C16的芳基取代硅基，例如乙?；?、苯甲酰基、對(duì)甲氧基苯甲酰基、特戊酰基、丁基二甲基硅基、丁基二苯基硅基等，在反應(yīng)中，化合物(a1)或(b1)與保護(hù)基摩爾比是1∶1.2-5.0，反應(yīng)溫度是-20-50℃，反應(yīng)時(shí)間是0.5-24小時(shí)，反應(yīng)有機(jī)溶劑是C2-C6的氯代烷烴、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺中一種或一種以上的混合物，用量是1mol化合物(a1)或(b1)用2-12升有機(jī)溶劑，反應(yīng)的收率為80-95％；

2.化合物(a2)或(b2)與結(jié)構(gòu)式為(c1)的葡萄糖基給體、酸催化劑、分子篩在惰性氣體保護(hù)下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式為(a3)的產(chǎn)物，在結(jié)構(gòu)式c1中，R2為乙?；虮郊柞；?。在糖苷化反應(yīng)中，酸催化劑為路易斯酸或固體酸。路易斯酸為C3-C9的鹵代酰胺、C1-C6的氟代烴基磺酸、C2-C8的硅基氟代烴基磺酸酯、C1-C6的氟代烴基磺酸銀、三氟化硼-乙醚絡(luò)合物或它們的混合物。例如N-碘代丁二酰亞胺、N-碘代丁二酰亞胺-三氟甲磺酸銀混合物、三氟甲磺酸三甲基硅基酯等。固體酸為Amberlyst-15、NKC-9、Nafion-H等?；衔?a2)或(b2)、化合物(c1)和酸催化劑的摩爾比是1∶0.5-5.0∶0.01-1.0，化合物(a2)或(b2)與分子篩的重量比為1∶0-7.0，反應(yīng)溫度是-20-60℃，反應(yīng)時(shí)間是0.5-10小時(shí)，反應(yīng)溶劑用量是1mol化合物(a2)或(b2)用2-12升有機(jī)溶劑，反應(yīng)結(jié)束時(shí)加入淬滅劑淬滅反應(yīng)，產(chǎn)物用柱層析或重結(jié)晶純化。反應(yīng)的收率為80-90％；