[發(fā)明專利]一種含法舒地爾的鼻腔噴霧劑或氣霧劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110079281.0
• 申請日: 2011-03-30
• 公開（公告）號: CN102138901A
• 公開（公告）日: 2011-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚小青;孫長海;劉培勛
• 申請（專利權(quán)）人: 天津紅日藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/551;A61P9/10
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含法舒地爾的鼻腔噴霧劑或氣霧劑，在該制劑中活性成分可通過鼻腔粘膜迅速吸收而快速起效，具有生物利用度高，依從性好，攜帶及使用方便等優(yōu)點(diǎn)。

背景技術(shù)

法舒地爾[六氫-1-(5-磺酰基異喹啉)-1(H)-1，4-二氮卓，F(xiàn)asudil]，是日本旭化成株會社和名古屋大學(xué)藥理學(xué)研究室合作開發(fā)的一種新型異喹啉磺胺衍生物。作為一種新型、高效的血管擴(kuò)張藥，法舒地爾可以有效的緩解腦血管痙攣，改善蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)患者的預(yù)后，在日本1995年被正式批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，防止缺血性腦血管痙攣。在中國于2002年上市，用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善。

法舒地爾通過抑制多種蛋白激酶發(fā)揮作用，如Rho激酶、肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)、蛋白激酶A、G、C，進(jìn)一步研究可以推斷法舒地爾主要通過Rho激酶而發(fā)揮藥理作用。由于Rho激酶參與了多種細(xì)胞功能，如平滑肌收縮、應(yīng)力纖維的形成、細(xì)胞骨架的重構(gòu)、細(xì)胞分化與遷徙、細(xì)胞凋亡等，故法舒地爾通過阻斷Rho激酶可以影響多種細(xì)胞功能，發(fā)揮其廣泛的藥理作用。

1.抑制鈣敏化效應(yīng)，擴(kuò)張血管。現(xiàn)已證實(shí)，在平滑肌的收縮過程中，肌球蛋白輕鏈的磷酸化水平是決定平滑肌的收縮程度的一個(gè)重要因素，MLC的磷酸化水平受到依賴Ca2+/鈣調(diào)蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)的雙重調(diào)節(jié)。MLCK磷酸化MLC的Ser19位點(diǎn)，引起肌動蛋白-肌球蛋白系統(tǒng)的活化，導(dǎo)致平滑肌的收縮；MLCP的抑制可以使MLC的磷酸化和平滑肌的收縮進(jìn)一步加強(qiáng)，即增加了收縮或調(diào)解裝置對Ca2+的敏感性，這種現(xiàn)象被稱之為“鈣敏化”。近年來有關(guān)鈣敏化機(jī)制的研究進(jìn)展迅速，一系列證據(jù)顯示這種鈣敏化機(jī)制主要是通過三聚體G蛋白(Gq和G12/13)、RhoA及其底物Rho激酶介導(dǎo)。法舒地爾通過阻斷Rho激酶對MLCP的抑制作用，抑制鈣敏化效應(yīng)，介導(dǎo)血管平滑肌舒張，擴(kuò)張血管。

2.抑制炎細(xì)胞的遷徙和浸潤，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)。肌動蛋白-肌球蛋白系統(tǒng)不僅參與了平滑肌的收縮，在非肌肉細(xì)胞的遷徙和形成改變過程中發(fā)揮了重要作用。由于肌動蛋白-肌球蛋白系統(tǒng)受到由Rho激酶介導(dǎo)的鈣敏化效應(yīng)的調(diào)節(jié)，法舒地爾通過拮抗Rho激酶就可以有效地抑制炎細(xì)胞的遷徙和浸潤，另外，法舒地爾通過Rho激酶和其他蛋白激酶，可以減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮組織保護(hù)作用。

3.增加內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮(NO)生成eNOS的表達(dá)受到Rho激酶的調(diào)控。法舒地爾通過拮抗Rho激酶可以增加eNOS的表達(dá)，提高eNOS活性及NO的產(chǎn)量，發(fā)揮對組織損傷的保護(hù)作用。

4.抑制細(xì)胞增殖，減輕器官重構(gòu)。近年來的研究提示，Rho/Rho激酶通路參與了對細(xì)胞增殖和器官重構(gòu)的調(diào)控。因此，法舒地爾通過抑制Rho激酶可以有效地抑制細(xì)胞增殖，減輕器官重構(gòu)。

目前上市的法舒地爾鹽酸鹽的注射液，具有起效快，生物利用度高，治療用作顯著的優(yōu)點(diǎn)，但是注射液的安全性及機(jī)體適用性差由于注射劑直接迅速進(jìn)入人體，無人體正常生理屏障的保護(hù)，因此若劑量不當(dāng)或注射過快，或藥品質(zhì)量存在問題，均有可能給患者帶來危險(xiǎn)，甚至造成無法挽回的后果。此外注射時(shí)的疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產(chǎn)生硬結(jié)以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應(yīng)用時(shí)存在的問題。

噴霧劑是一種不含拋射劑，借助手動泵的壓力將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)釋出的制劑；氣霧劑是將一種或一種以上藥物與適宜拋射劑共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中制成的制劑。為給患者提供一種方便舒適的用藥方法，本發(fā)明提供一種具有使用方便，易吸收，藥效快，依從性好，同時(shí)減輕了病人痛苦的藥物新制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種含有法舒地爾的鼻腔噴霧劑或氣霧劑。

本發(fā)明涉及制劑是經(jīng)鼻腔粘膜給藥的法舒地爾噴霧劑/氣霧劑，包括：鹽酸法舒地爾、以及選自緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑PH調(diào)節(jié)劑等藥學(xué)上可接受的輔料。

本發(fā)明的鼻腔噴霧劑或氣霧劑，其中鹽酸法舒地爾(以法舒地爾計(jì))的濃度為：50mg/ml～250mg/ml，其中優(yōu)選濃度為：150mg/ml。PH值為：4.5～7.5。

本發(fā)明的鼻腔噴霧劑或氣霧劑，所用的緩沖劑選自磷酸鹽、枸櫞酸鹽、碳酸鹽、醋酸鹽，但不限于此。其含量約為所述制劑的0.05％～5％(w/v)。

本發(fā)明的鼻腔噴霧劑或氣霧劑，所用的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖，但不限于此。其含量約為所述制劑的0.7％～5％(w/v)。