[發明專利]一種依托泊甙的制備方法

無效

• 申請號: 201110076101.3
• 申請日: 2011-03-28
• 公開（公告）號: CN102180920A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: 張偉中;王權勇;張愛平;仝澤彬;黃武;尹中船;蔡志香;高卅
• 申請（專利權）人: 上海恒和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C07H1/00
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

技術領域

本發明涉及一種依托泊甙的制備方法。

背景技術

依托泊甙(Etoposide)又稱為足葉乙甙，它是鬼臼毒素(Podophyllotoxin)的糖甙衍生物。

依托泊甙具有良好的抗腫瘤藥效，但是由于其生產成本較高，使得腫瘤患者在經濟上背負較大的壓力。

目前生產依托泊甙廣泛采用的工藝是以表鬼臼毒素衍生物和β-糖苷為原料，在BF₃等一系列Lewis酸的催化下，使得鬼臼毒素衍生物的C-9位形成碳正離子，受空間因素影響，β-糖苷由位阻小的一面進攻從而生成結構式I的9β-縮合物即為依托泊甙前體。

而在生產β-糖苷的時候，一般采用二氯乙酰基保護2、3位的羥基得到如下結構式II的化合物，然后氫化脫保護制成結構式為III的β-糖苷，反應式如下：

在上述氫化脫保護過程中一般使用兩種催化劑：一種是使用鈀黑，催化效果很好，但是成本太高；另一種是使用鈀碳，但是很容易產生大量的結構式為IV的異構體α-糖苷，造成結構式VI的依托泊甙的合成中會由于得不到較高純度的結構式為III的β-糖苷而產生大量的結構式V的依托泊甙異構體，同時使用BF₃作Lewis酸催化產生的雜質偏多，使得依托泊甙的純化難度加大、產率較低，大幅的提高了生產成本。

偶聯反應中生成的依托泊甙異構體(結構式V)及產品依托泊甙(結構式VI)：

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了避免已有工藝的缺點，降低異構體雜質，改善反應條件，減少副反應產生，降低雜質的含量，提高主原料鬼臼毒素的利用率和收率，降低成本而提供一種新的依托泊甙的制備方法，該制備方法對于節約生產成本，降低患者的醫藥費用等，都具有極為重要的意義和巨大的經濟效益。

本發明制備依托泊甙的路線是以表鬼臼毒素母體為主體，表鬼臼毒素采用新的保護基團得到新的衍生物，同時制備β-糖苷時采用對甲氧基苯甲縮醛保護呋喃糖上的羥基來減少其異構體的含量，在表鬼臼毒素衍生物與糖苷對接時采用TiCl₄催化，最后的脫保護是由稀鹽酸完成。

本發明所采用的技術方案如下：

一種依托泊甙的制備方法，包括如下步驟：

1.結構式為(2)的β-糖苷制備：

將結構式為(1)的化合物加入以乙酸乙酯作為氫化反應的溶劑，Pd/C作為氫化的催化劑的反應體系中，通氫氣進行置換，置換后將反應液冷卻至低于-10℃，TLC檢測反應原料完全消耗，濾去Pd/C，減壓濃縮乙酸乙酯得濃縮物，將濃縮物倒入石油醚中，攪拌析出白色粉末固體，過濾烘干后得結構式為(2)的β-糖苷；

2.偶聯反應步驟：

在溶劑1，2-二氯乙烷加入結構式為(3)的表鬼臼毒素衍生物在室溫下攪拌均勻后，溶解液冷凍至-10～-15℃以下，將步驟1制備的結構式為(2)的β-糖苷加入溶解液中，隨即滴加TiCl₄溶液進行反應，TiCl₄溶液滴加結束后，保持溫度攪拌1～1.25小時，再滴加吡啶，吡啶滴加完后繼續攪拌至反應結束，反應液用水洗滌，洗滌后的水相用二氯甲烷反萃，合并有機相后，水洗，干燥后減壓濃縮至無液滴滴出，結構式為(4)的粗品直接進行下步反應；

3.制備依托泊甙

取步驟2制備的結構式為(4)的粗品溶于甲醇中，在25～30℃下攪拌，加入稀鹽酸，繼續攪拌至反應完全，反應液加水析出白色固體，白色固體重結晶后得到依托泊甙；

上述方法的具體反應式如下：

由于采用了如上的技術方案，本發明克服了以前工藝的異構體含量偏高，純化難度大，產率偏低，工作量大等缺點，其與現有技術相比，具有如下優點：

1.采用對甲氧基苯甲縮醛保護可以提高β-糖苷的含量，無需使用鈀黑這種高成本的工藝，抑制糖苷上羥基的翻轉，提高β-糖苷的含量，減少α-糖苷的生成，降低依托泊甙異構體的生成，從而提高依托泊甙產率，做到了低成本、高效率。

2.TiCl₄催化的偶聯反應：在糖苷與表鬼臼毒素衍生物的偶聯反應中使用TiCl₄作為Lewis酸催化劑，使得反應具備更好的選擇性，提高了目標產物的轉化率，也就降低了雜質的生成，從而較少了依托泊甙純化的難度，提高了收率降低了成本。

3.在制備依托泊甙過程中，使用稀鹽酸在室溫下攪拌即可得到較高純度的目標化合物，使得到的依托泊甙粗品純度就能達到約90％，從而避免柱純化，也減少了重結晶的次數，操作簡單，后處理也非常容易，且收率高。