[發明專利]含有坎地沙坦酯和氫氯噻嗪的口服片劑

有效

• 申請號: 201110074787.2
• 申請日: 2011-03-22
• 公開（公告）號: CN102198129A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 陳浩;施祥杰;徐谷花;王紅蓮;李巧霞;彭俊清;胡功允
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4184
• 分類號: A61K31/4184;A61K31/549;A61K9/28;A61P9/12;A61P9/04
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體的涉及到一種坎地沙坦酯/氫氯噻嗪口服片劑。

背景技術

坎地沙坦酯是一種新型的血管緊張素II受體拮抗劑，在抗高血壓市場上引起了廣泛的關注。該類藥物選擇性地阻斷AngII在循環和組織中的作用，降壓效果顯著、作用時間長久。其化合物結構和合成方法已在EP?0459136中公開，其結構式如下：

氫氯噻嗪是一種口服的，適用于輕、中度高血壓、尤其適宜于老年人收縮期高血壓及心力衰竭伴高血壓的治療的噻嗪類利尿劑，其化學名稱為6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，具有如下的結構式：

氫氯噻嗪在同坎地沙坦酯聯合治療高血壓中已顯示出更好的協同治療作用。

坎地沙坦酯在壓片過程中由于受壓或摩擦易發生晶型紊亂，導致在制備、存儲過程以及高溫環境下活性物質的分解，造成藥物含量的降低和雜質含量的升高，因此有必要在制備坎地沙坦酯片時加入適當的穩定劑以保證其穩定。

專利EP0546358和EP1468683公開了一種含有坎地沙坦酯和低熔點油性物質的組合物。所述的油性物質可以是烴、高級脂肪酸、高級醇、多羥基化合物的脂肪酸酯、高級醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚物或共聚物，它們的熔點大約在20℃到90℃之間。低熔點油性物質在壓片過程中會因為顆粒間的摩擦高溫而熔化，熔化的油性物質可以減輕坎地沙坦酯晶體之間，以及坎地沙坦酯晶體和其他物質之間的摩擦，使坎地沙坦酯晶體的晶形紊亂減少到最小，從而提高產品的穩定性。該技術方案存在的主要不足在于：由于處方中使用了含有低熔點的油性物質如聚乙二醇作穩定劑，在壓片過程中由于物料受壓發熱易使聚乙二醇熔化而產生粘沖現象，易發生片面不合格等質量問題，且當加入低熔點油性物質以提高固體劑型的穩定性時，固體制劑的崩解度將降低，坎地沙坦從固體制劑中的溶出特性明顯降低。

另外，坎地沙坦酯為難溶于水的藥物，為提高難溶性藥物的生物利用度，通常做法是提高該類藥物的溶出特性。專利EP2058010公開了一種含有坎地沙坦酯、低熔點油性物質和低粘度粘合劑的固體藥物組合物。該藥物組合物同樣使用油性物質做穩定劑，為了減小油性物質阻礙坎地沙坦酯溶出行為的作用，該方案通過加入低粘度的粘合劑以提高藥物的溶出特性。該組合物中的坎地沙坦酯雖然具有較好的溶出行為，但是低熔點油性物質的使用是必不可少的，在生產過程中同樣存在粘沖等工藝上的問題，不利于商業化生產

提高難溶性藥物溶解度的常規方法是降低難溶性藥物的粒徑，如專利CN101132770公開的坎地沙坦酯制劑，其中坎地沙坦酯顆粒的有效平均顆粒尺寸小于2μm，由于采用了更細粒徑的坎地沙坦酯，該制劑與常規坎地沙坦酯制劑比較具有更快的溶出行為。但是細粒徑的坎地沙坦酯是很難制備的，常規得到更細粒徑藥物的方法是對藥物進行粉碎，在已公開的合成工藝中制備得到的坎地沙坦酯粒徑通常D_(V，0.9)在20μm以上，為得到更細的坎地沙坦酯原料，只能將坎地沙坦酯進行粉碎，在粉碎過程中坎地沙坦酯原料也會受到擠壓或摩擦，坎地沙坦酯的性質得不到保證，使用粉碎后的坎地沙坦酯制備得到的口服固體片劑穩定性會大幅下降。

另外氫氯噻嗪作為難溶性藥物，具有一定的疏水性，當其同坎地沙坦酯聯合制成片劑時，由于其疏水作用會進一步使得坎地沙坦酯溶出減慢，這也是目前市場上坎地沙坦酯氫氯噻嗪片中坎地沙坦酯溶出普遍偏慢的原因之一。

因此目前仍有必要提供一種新的解決方案來克服以上缺點，使得坎地沙坦酯氫氯噻嗪片劑片面美觀，質量合格，坎地沙坦酯具有良好的穩定性和溶出行為，且在生產過程中不存在粘沖等工藝問題，有利于商業化生產。

發明內容

發明人研究發現，在制備坎地沙坦酯氫氯噻嗪片劑時，當控制坎地沙坦酯粒徑D_(V，0.9)在20μm～100μm范圍內，并且使用甘油做穩定劑時，所得到的產品具有片面美觀、質量穩定、坎地沙坦酯具有良好溶出行為等特點。

因此本發明首先提供了一種坎地沙坦酯氫氯噻嗪片，含有：

其中，穩定劑為甘油，且所用的坎地沙坦酯的粒徑D_(V，0.9)為20μm～100μm。