[發明專利]一種治療肝癌的反義寡核苷酸注射劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110071978.3
• 申請日: 2011-03-24
• 公開（公告）號: CN102218028A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: 王升啟;朱德領;郭錳;魯丹丹;張玉林;張金鐘;仲婕;高嬋;李劍波;周喆
• 申請（專利權）人: 杭州天龍藥業有限公司;中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K9/19;A61K31/7088;A61P35/00
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技術領域

本發明屬化學制藥領域，是以一種反義寡核苷酸藥物癌泰得(其序列為：5’-ACT?CAC?TCAGGC?CTC?AGA?CT-3’)為活性成分的注射制劑，用于肝癌治療及其化療聯合用藥的應用。

背景技術

目前肝癌的主要治療方法是：較小沒有轉移的單個肝癌以手術切除為主，不能手術的中晚期肝癌可以考慮介入治療和中醫治療。化療對肝癌的效果較差：據統計有效率在11％左右，但嚴重的副作用幾乎都是化療藥物引起，所以肝癌原則上不化療。反義寡核苷酸是一種基因靶向新型藥物，能夠在基因水平上干擾致病蛋白的產生，從而達到生物治療腫瘤的作用。

端粒酶活性與腫瘤的發生密切相關，其活性抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點。

端粒酶是由一個RNA組分和若干蛋白質組成的逆轉錄酶，它能利用自身RNA為模板合成端粒DNA，彌補隨細胞有絲分裂逐漸縮短的端粒。其中端粒酶RNA(human?telomerase?RNA，hTR)含有與端粒重復序列互補的序列，在端粒延長時作為模板，其在大多數細胞中都表達；而含有逆轉錄酶活性的蛋白，即人端粒酶催化亞基(human?telomerase?reverse?transcriptase，hTERT)是端粒酶的限速成分，僅在端粒酶陽性的細胞中表達，與端粒酶活性相關，它是正常細胞轉變為腫瘤細胞的關鍵性因素，因此抑制hTERT活性就有可能抑制腫瘤細胞的生長和轉移，達到抗腫瘤的目的。

“癌泰得”就是針對人端粒酶催化亞基hTERT基因篩選獲得的、可特異抑制腫瘤細胞生長的反義寡核苷酸藥物，與傳統小分子藥物相比，作用效率高、毒性低，且不易產生耐藥，該藥物的研發將為幾乎無藥可用的中晚期肝癌患者提供一種治療選擇。

發明內容

本發明的目的在于提供一種抗肝癌的反義寡核苷酸藥物癌泰得(其序列為：5’-ACT?CACTCA?GGC?CTC?AGA?CT-3’)為活性成分的注射制劑及其制備方法。

采用的技術方案：

一種治療肝癌的反義寡核苷酸注射劑，包括靜脈滴注前配成溶液的凍干粉針或濃溶液，是由單劑量活性癌泰得與藥劑學中有效的附加劑制成，pH為7～9。

所述的一種治療肝癌的反義寡核苷酸注射劑中癌泰得含量規格為10mg～500mg，優選含?量規格為100mg～500mg。

所述的藥劑學中有效的附加劑為抗氧劑、填充劑、穩定劑、保護氣體、離子強度調節劑、pH調節劑等。

所述的抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、硫脲、抗壞血酸、硫代甘油、谷胱甘肽、丙氨酸、半胱氨酸、沒食子酸等；

所述的填充劑為乳糖、甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、木糖醇、山梨醇、乳糖酸鈣、牛血清白蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖與甘露醇1∶1混合物或水解明膠與甘露醇的混合物；

所述的穩定劑為肌酐、甘氨酸、辛酸鈉或煙酰胺；

所述的保護氣體為氮氣、氬氣、氖氣、氪氣或二氧化碳氣體；

所述的離子強度調節劑為硫酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或醋酸鈉；

所述的pH調節劑為甲磺酸、馬來酸、鹽酸、醋酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉或磷酸鈉。

所述的一種治療肝癌的反義寡核苷酸凍干粉針，是由活性癌泰得加附加劑制成溶液，經分裝，冷凍干燥而成，分裝前溶液中：其中活性成分癌泰得溶液的濃度為4～200mg/ml，填充劑為0～60％，抗氧劑為0～5％，穩定劑為0～10％，pH調節劑為0～10％，離子強度調節劑為0～10％，上述百分比為該成分總質量占溶液體積的百分比。

所述的一種治療肝癌的反義寡核苷酸濃溶液，是由活性癌泰得加附加劑制備而成的溶液，其中活性成分癌泰得溶液的濃度為1～100mg/ml，抗氧劑為0～5％，穩定劑為0～10％，pH調節劑為0～10％，離子強度調節劑為0～10％，上述百分比為該成分總質量占溶液體積的百分比。

一種治療肝癌的反義寡核苷酸注射劑的制備方法：

(1)一種治療肝癌的反義寡核苷酸凍干粉針的制備方法：

藥液的配制：稱取處方量的癌泰得及附加劑，加入注射用水適量，攪拌使之充分溶解后加注射用水至全量；

將上述藥液按無菌操作法采用0.22μm微孔濾膜進行除菌過濾；

濾液進行含量、澄明度及pH值檢查合格后備用；

藥液灌裝、冷凍干燥、軋蓋即得成品。

(2)一種治療肝癌的反義寡核苷酸濃溶液的制備方法：

藥液的配制：稱取處方量的癌泰得及附加劑，加入注射用水適量，攪拌使之充分溶解。