[發(fā)明專利]一種(R,S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110071966.0
• 申請日: 2011-03-24
• 公開（公告）號: CN102690222A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊衛(wèi)民
• 申請（專利權(quán)）人: 天津九海醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種(R，R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，它包括用(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料在極性溶劑和堿性條件下反應(yīng)得到(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷已酰胺的粗產(chǎn)品和該粗產(chǎn)品的純化處理，其特征在于：所述堿性條件下反應(yīng)是通過在所述反應(yīng)過程為分次或一次性加入無機(jī)堿以控制所述反應(yīng)始終保持堿性條件。

2.如權(quán)利要求1所述的-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特殊在于：所述反應(yīng)是在升溫至回流的條件或先回流后密閉升至90℃下進(jìn)行的。

3.如權(quán)利要求1所述的(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述粗產(chǎn)品的純化處理是采用重結(jié)晶和離子交換樹脂來實現(xiàn)的。

4.如權(quán)利要求1、2或3所述的(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：所述(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗產(chǎn)品是由所述(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺反應(yīng)得到的；所述極性溶劑為醇類化合物。

5.如權(quán)利要求4所述的(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中所述(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯，它的結(jié)構(gòu)是為：

其中x代表鹵原子Br或Cl，R代表1～3個碳原子的烷基；

所述甘氨酰胺鹽酸鹽；

所述醇類化合物為甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的任意一種或多種；

所述無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、或碳酸鉀。

6.如權(quán)利要求5所述的(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中原料(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺鹽酸鹽的摩爾比為1.0∶0.8～1.2；(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯與極性溶劑的用量比為1摩爾：600～1500毫升。

7.如權(quán)利要求3所述的(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中所述粗產(chǎn)品的純化處理是將粗產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶處理后用水溶解后通過酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過堿性陰離子交換樹脂，收集的溶液濃縮后得奧拉西坦產(chǎn)品。

8.如權(quán)利要求7所述的(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂為001×7強(qiáng)酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂；所述弱堿性陰離子交換樹脂為：SD-300型苯乙烯系弱堿性陰離子交換樹脂。

9.如權(quán)利要求3、7或8所述的(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其中所述重結(jié)晶處理，即采用甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、水、丙酮其中的一種或其中的任意幾種混合進(jìn)行重結(jié)晶。

10.如權(quán)利要求6所述的(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，它包含以下步驟：

(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽和部分或全部無機(jī)堿加入醇類化合物溶劑中，無機(jī)堿的用量與甘氨酰胺鹽酸鹽的摩爾比范圍為1-1.2，攪拌下升溫至回流；

(b)(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯可逐步滴加，亦可一次性加入；

(c)加完(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯后繼續(xù)回流反應(yīng)，反應(yīng)完成后過濾濃縮得(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產(chǎn)品。

(d)將粗品用醇類、水其中的一種或其中的幾種進(jìn)行純化，然后將合格的粗產(chǎn)品的水溶液通過酸性陽離子交換樹脂后并收集，再通過堿性陰離子交換樹脂中并收集所得溶液；

(e)將上述溶液濃縮后所得精制品奧拉西坦。