[發明專利]一種(R,S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法

無效

• 申請號: 201110071966.0
• 申請日: 2011-03-24
• 公開（公告）號: CN102690222A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發明（設計）人: 楊衛民
• 申請（專利權）人: 天津九海醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及到一種(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(商業名稱為奧拉西坦，以下同)的制備方法。

背景技術

奧拉西是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，就是由兩種異構體(s)-奧拉兩坦(s)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦(oxiracetam)組成的消旋體。

專利W02005/115978中的(s)-奧拉西坦的制備方法，其中(S)-4-氯-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺在堿性條件下反應得到最終產品奧拉西坦，但由于(S)-4-氯-3-羥基丁酸酯成本較高，這樣直接影響了奧拉西坦的成本。使(s)-奧拉西坦難以大眾化推廣。

另外，專利W02005/115978中的(s)-奧拉西坦的制備方法中，反應可以在溫度為0～100條件下進行，但是在這樣一個寬的溫度范圍內，反應的效率相差值很大，它尚不能給出一個產品收率最高的反應溫度范圍。

此外，在純化最終產品奧拉西坦中采用硅膠柱層析方法，使用的洗脫液為有機混合溶劑，溶劑量大，污染大且不易回收，成本高，且硅膠柱層析方法也不適宜工業化生產。

發明內容

本發明的目的就在于提供一種收率高的制備高純度(R，S)-奧拉西坦的方法。

本發明的目的是這樣實現的：一種(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，它包括用(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料在極性溶劑和堿性條件下反應得到(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗產品和該粗產品的純化處理，其特征在于：上述堿性條件下反應是通過在上述反應過程中分次或一次性加入無機堿以控制上述反應保持堿性條件。

為了進一步提高(R，S)-奧拉西坦的收率，上述反應是在升溫至回流的條件或回流一定時間后密閉升溫至90℃下進行的。

為了便于適宜工業化生產，對粗產品的純化處理是將粗產品重結晶得到HPLC純度為99.3％以上的合格粗品后再溶解通過離子交換樹脂除鹽得到目標產品奧拉西坦。

本發明中，上述(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗產品是由上述(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺反應得到的；為了使得反應物和產物易于溶解以及反應完成后的處理方便，上述極性溶劑優選為醇類化合物。

上述(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯為市售商品，它的結構式為：

其中X代表鹵原子Br或CI，R代表1～3個碳原子的烷基。

上述反應中的甘氨酰胺優選為甘氨酰鹽酸鹽；本發明之所以優選為甘氨酰鹽酸鹽是由于甘氨酰鹽酸鹽在常溫下化學性質比較穩定，這樣可以確保反應質量。

上述醇類化合物為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和異丙醇中的任意一種或多種。

上述無機堿可以選擇碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀。

上述的原料(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺鹽酸鹽的摩爾比為1.0∶0.8～1.2；(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯與極性溶劑的用量比為1摩爾∶600-1500毫升。

上述粗產品的純化處理是采用甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、水、丙酮其中的一種或其中的任意幾種混合進行重結晶。得到合格粗品后再用水溶解后通過強酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過弱堿性陰離子交換樹脂收集的溶液，然后將收集的溶液濃縮后得奧拉兩坦產品。

上述所述強酸性陽離子交換樹脂為001×7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂；所述弱堿性陰離子交換樹脂為：SD-300型苯乙烯系弱堿性陰離子交換樹脂。上述樹脂具有交換容量高、交換速度快，機械強度好等特點，而且能重復使用30次以上，特別適合本反應使用。

上述強酸性陽離子交換樹脂使用2-3倍體積的5％的鹽酸溶液再生，用水洗至中性。

上述弱堿性陰離子交換樹脂使用2-3倍體積的5％的氫氧化鈉溶液再生，用水洗至中性。

上述重結晶處理，即采用甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、水、丙酮其中的一種或其中的任意幾種混合進行重結晶。

上述(R，S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，它具體包含以下步驟：

(a)將甘氨酰胺鹽酸鹽和部分或全部無機堿加入醇類化合物溶劑中，攪拌下升溫至回流，使甘氨酰胺鹽酸鹽充分游離，確保反應充分、完全；

(b)如果無機堿是一次性加入，則(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯也一次性加入，如果無機堿是分批加入則(R，S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯逐步滴入，在滴加的過程中，再分批加入其余的無機堿，以滿足反應條件為堿性；