[發明專利]頭孢硫脒水合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201110068052.9
• 申請日: 2011-03-21
• 公開（公告）號: CN102180890A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: 劉力
• 申請（專利權）人: 劉力
• 主分類號: C07D501/28
• 分類號: C07D501/28;C07D501/06;C07D501/12;A61K31/545;A61K31/431;A61K31/43;A61K31/424;A61P31/04;A61P11/00;A61P1/16;A61P13/00;A61P15/00;A61P19/02
• 代理公司: 北京市德權律師事務所 11302
• 代理人: 周發軍

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供抗菌藥物——頭孢硫脒水合物及其制備方法和用途。

背景技術

目前，公開的文獻僅報道了頭孢硫脒(Cefathiamidine)，化學名(6R，7R)-3[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N-二異丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸內銨鹽(C₁₉H₂₈N₄O₆S₂，分子量：472.59)，[參考文獻：王文梅.我國自行研制的頭孢菌素——頭孢硫脒，世界臨床藥物，2003，24(3)：179-181；趙鐵軍.頭孢硫脒治療急慢性腎盂腎炎的療效分析，中國抗生素雜志，2006，31(12)：721-722]。

到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報道頭孢硫脒結晶水合物及其制備方法和用途。

發明內容

本發明所涉及的是頭孢硫脒結晶水合物及其制備方法和用途，進一步說，是涉及抗菌感染藥物，即頭孢硫脒藥學上可接受的結晶水合物及其制備方法和用途，其分子式為C₁₉H₂₈N₄O₆S₂·nH₂O，n＝0.2～0.6之間的數字，包括0.24、0.25，0.26，0.28、0.3、0.5等。

本發明獲得的含有結晶水的頭孢硫脒，令人驚奇的是，含有結晶水的頭孢硫脒引濕性遠低于頭孢硫脒無水物，含有結晶水的頭孢硫脒比頭孢硫脒無水物更能穩定的存在，便于儲存和運輸，易于制成制劑。此外，無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性。并且，單純含有結晶水不含或少含有機溶劑的頭孢硫脒比含有固定組合有機溶劑的頭孢硫脒具有更低的毒性。

令人驚奇的是，特征性的，本發明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的失重平臺下具有對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢硫脒結晶水合物、頭孢硫脒0.25水合物、頭孢硫脒0.5水合物等。本品為白色至類白色結晶性粉末；如從水和丙酮、乙醚、乙醇其中之一的體系放置結晶產物為白色至類白色結晶水合物，其色澤均好于無水物，這有助于降低其臨床上不良反應，提高藥物的安全性。

本發明的頭孢硫脒結晶水合物能穩定存儲。將頭孢硫脒水合物和無水物樣品進行引濕性試驗：取頭孢硫脒無水物和本發明的水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重，25℃、相對濕度為70％，分別于試驗0h和16h取樣，計算引濕增重的百分率，結果顯示，無水物引濕性比本發明的水合物都高得多，本發明的頭孢硫脒結晶水合物能更好地穩定存儲結果見表1。在RH75％、30℃條件下，將孢硫脒0.25水合物、頭孢硫脒0.5水合物分別密閉與西林瓶中進行6個月的加速穩定性試驗，參照國家藥典的頭孢硫脒HPLC法測定條件：Cl8(250mm×4.6mm，5μm)乙腈∶磷酸鹽緩沖液(取檸檬酸1.29g，無水磷酸氫二鈉2.76g，加水溶解并稀釋至1000ml)(80∶20)為流動相；檢測波長為254nm，柱溫為室溫，流速1ml/min，測定含量和有關物質，結果發現其含量保持穩定，有關物質無明顯增加。試驗結果說明本發明的頭孢硫脒結晶水合物具有良好的存儲穩定性。

頭孢硫脒衍生物——頭孢硫脒結晶水合物的制備包括如下方法：