[發明專利]一種天然產物爵床脂素G的全合成方法

無效

• 申請號: 201110067697.0
• 申請日: 2011-03-21
• 公開（公告）號: CN102690260A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發明（設計）人: 吳松;熊路;畢明剛;楊美華;童元峰
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所;中國醫學科學院藥用植物研究所
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;C07D317/64
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 江崇玉

技術領域

本發明體涉及一種具有抗腫瘤作用的天然產物爵床脂素G的全合成方法，屬于藥物化學技術領域，。

背景技術

爵床脂素G，又名6′-羥基爵床脂素A，化學名9-(6-羥基-1，3-二氧苯并環戊烷-5-基)-4，6，7-三甲氧基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮，是從中藥爵床提取出的木脂素類化合物，結構如式I所示：

藥理實驗結果顯示爵床脂素G對人結腸癌細胞(HCT-8，HT-29)、人肝癌細胞(Bel-7402)、人膀胱癌細胞(EJ)和人乳腺癌細胞(MCF-7)等5種腫瘤細胞均具有顯著的細胞毒性(CN101032481)。

關于爵床脂素G的全合成尚未見文獻報道。檢索相關文獻，發現爵床脂素類化合物山荷葉素的合成有以下幾種合成方法：

路線一：3-(1，3-二氧苯并環戊烷-5-基)-5，6-二甲氧基苯并[2，3-c]呋喃-1(3H)酮在二異丁基胺基鋰、二甲基叔丁基硅基氯的作用下烯醇化，然后與反式丁烯二酸二乙酯發生Diels-Alder環加成反應，接著在三氟乙酸或者對甲苯磺酸的催化下斷開氧橋環并芳構化成取代萘酚二酯，最后經硼氫化鈉還原、鹽酸酸化合環成山荷葉素(見Chem.Letters.1984，1263)。

路線二：藜蘆醛與二甲基叔丁基硅基氯反應烯醇化，與氰化鉀親核取代，含活潑氫的產物和二異丁基胺基鋰反應成有機鋰鹽，然后依次與丙烯酸甲酯、3，4-亞甲二氧基苯甲醛親電反應成醇，經三氟乙酸催化合環，接著在四正丁基氟化銨的作用下脫掉二甲基叔丁基硅基、氰基生成苯并環己酮，羰基鄰位與甲酸甲酯發生縮合反應成烯醇，芳構化成萘酚，最后在鹽酸催化下合環成山荷葉素(見文獻J.Org.Chem，1995，60，14和Synlett，1992，8，651)。

路線三：藜蘆醛在三氟化硼-乙醚絡合物的催化下與1，3-丙二硫醇反應生成縮硫醛，在正丁基鋰的堿性作用下依次與丁烯酸內酯、3，4-亞甲二氧基苯甲醛親電反應成醇，經三氟乙酸催化合環，接著在三氟化硼-乙醚絡合物的催化下與氧化汞反應脫去巰基保護基生成環己酮，最后被過溴溴化吡啶還原成山荷葉素(US4486445)。

路線四：2-溴代-4，5-二甲氧基苯甲酸在對甲苯磺酸的催化作用下與乙二醇反應成乙縮醛，然后再正丁基鋰的強堿作用下與藜蘆醛反應成醇，接著與丁炔二酸二乙酯發生Diels-Alder環加成反應生成取代萘酚，最后經硼氫化鈉還原、鹽酸酸化合環成山荷葉素(南通大學學報，2009，8(2)：30)

發明內容

本發明目的在參考現有技術的基礎上首次提供一種簡便、高效的爵床脂素G的全合成方法。該天然產物的結構如下：

本發明的全合成方法包括如下過程：

其中，R選自H、C1-5的烷基、苯基。

具體而言，包括如下步驟

(a)化合物VII與化合物IV反應生成2-羥甲基苯甲縮醛VIII：

其中，

上述反應是親核反應。優選在有機金屬試劑存在的條件下進行。

優選的有機金屬試劑選自烷基鋰試劑或格式試劑；優選的烷基鋰試劑選自正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰等；

反應的步驟優選先將縮醛化合物VII和有機金屬試劑混合，再將化合物IV加入反應體系中，反應完成后加水淬滅反應。

反應溫度為先在低溫條件下將縮醛化合物VII和有機金屬試劑混合，再逐步加入化合物IV；混合完成后逐步升高反應的溫度至反應進行徹底，優選的反應溫度為-80℃-25℃；

反應時間為1-24小時；優選3-20小時；更優選5-10小時；

反應在有機溶劑中進行，優選有機溶劑選自非質子性溶劑；優選的非質子性溶劑選自醚溶劑；優選的醚溶劑選自二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、乙二醇二甲醚或四氫呋喃；最優選的溶劑選自四氫呋喃。四氫呋喃優選進行重蒸。

反應優選在本領域常規的無水無氧條件下進行，例如使用N₂保護。

(b)2-羥甲基苯甲縮醛VIII與丁炔二酸二酯發生成環反應生成2、3-二酯萘酚X：

其中，

丁炔二酸二酯優選的酯基選自C1-6的酯基，更優選的酯基選自甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、芐酯；最優選的選自乙基。