[發明專利]一種纈沙坦脂微球固體制劑

無效

• 申請號: 201110065780.4
• 申請日: 2011-03-18
• 公開（公告）號: CN102133197A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發明（設計）人: 楊明貴
• 申請（專利權）人: 海南美蘭史克制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/41;A61K47/36;A61P9/12
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種纈沙坦的新制劑，具體涉及一種纈沙坦脂微球及其固體制劑和制備方法，屬于醫藥制劑領域。

背景技術

血管緊張素，是腎素血管緊張素系統的主要活性物質，是一種作用強大的縮血管多膚，其生物學功能主要體現在調節血管張力、血流，促進細胞生長、增生及致炎作用。纈沙坦是非肽類血管緊張素(AT)II受體拮抗藥，能夠拮抗血管緊張素II的合成，阻斷血管緊張素II分子與相應的受體結合，達到抗高血壓的作用，在調節全身血壓，維持電解質體液平衡方面起關鍵作用。

纈沙坦是一種特異性強的血管緊張素(AT)II受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，AT1受體亞型對血管緊張素II的已知作用產生反應，AT2受體亞型與心血管作用無關，纈沙坦對AT1受體沒有任何部分激動劑的活性。化學名為：N-1-戊酰基-N-[4-[2-1H-四氮唑-5-基苯基]芐基]-L-纈氨酸，分子式為：C24H29N503，分子量：435.52，結構式為：

纈沙坦屬于降壓藥，白色粉末，無臭，無味，在甲醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中幾乎不溶，由瑞士諾華開發，于1996年上市。

纈沙坦是一種堆密度極小且在水中難溶的藥物，采用常規方法制備的片子的溶出均不理想。

通常藥學上，為了加快溶出，通常需要減小原料粒徑和加入大量的崩解劑，以達到迅速崩解和快速溶出的效果。然而崩解劑本身極易吸濕，在片劑中加入大量崩解劑會導致片劑容易吸濕，在儲存過程中水分含量升高，而纈沙坦原料遇水后發粘，導致硬度變大，引起片子崩解困難，溶出速度變慢。因而成品不容易貯存。

專利申請CN101167723B公開了一種纈沙坦分散片及其制備方法，各組分及其重量分數比為：纈沙坦100份，崩解劑2-50份，稀釋劑10-150份，粘合劑2-25份，潤滑劑0.5-20份，助流劑0.2-10份，表面活性劑0.1-2.5份。該專利采用普通方法制備纈沙坦分散片，由于纈沙坦幾乎不溶于水，導致分散片的溶出度較低，影響了人體的吸收，降低了生物利用度和藥效。

纈沙坦上市的口服制劑有片劑、膠囊劑、分散片，由于纈沙坦的溶解性較差，大部分上市制劑均存在溶出度低，生物利用度低的缺陷，提供一種溶解性好，溶出度高的制劑成為當今研究的熱點課題。

專利申請CN101810580A公開了一種纈沙坦脂質體及其制備方法和含有它的藥物組合物，脂質體由纈沙坦和磷脂組成，雖然其制得的脂質體提高了纈沙坦的溶解性，但制備工藝復雜，包封率低，滲漏率高，穩定性不好。

在本發明人通過創造性的研究，發現選用一定含量和成分的賦形劑制成的纈沙坦脂微球，不僅主藥含量較高，而且很大程度上提高了纈沙坦的溶解性，有利于藥物制劑的溶出，改善了本制劑的生物利用度，而且還大大增加了本制劑的質量穩定性，更為重要地，將本發明的纈沙坦脂微球制成藥學上可接受的固體制劑之后，促進藥物在胃中吸收，延長藥物在血液的循環時間，因此，生物利用度也顯著性提高。

發明內容

本發明的目的在于提供一種纈沙坦脂微球及其固體制劑，先將纈沙坦和特定的組合西黃蓍膠、甘氨膽酸鈉和十八胺制成脂微球，然后再加藥學上制備固體制劑可接受的其他賦形劑制成固體制劑，不僅很大程度上提高了纈沙坦的溶解性，有利于藥物制劑的溶出，而且改善了本制劑的生物利用度和提高了本制劑的質量穩定性。

本發明人經過長期認真的研究，經過大量的篩選試驗，發現采用一般的乳化劑和膽固醇為膜材料制備的脂微球在高溫40℃，相對濕度75％加速試驗下，穩定性和包封率不佳。本發明人最終篩選到西黃蓍膠、甘氨膽酸鈉和十八胺這三種材料的組合，出乎意料的發現西黃蓍膠、甘氨膽酸鈉和十八胺三種材料的組合，解決了脂微球的穩定性和包封率不佳的問題，獲得意想不到的技術效果，從而提供了質量優良的脂微球。雖然不想受到理論限制，本發明的效果可能是西黃蓍膠、甘氨膽酸鈉和十八胺三種材料共同和/或協同作用的結果。

本發明的目的之一是提供一種纈沙坦脂微球固體制劑，主要由纈沙坦、西黃蓍膠、甘氨膽酸鈉、十八胺和藥學上制備固體制劑可接受的其他賦形劑制成，各組分的重量份數比例為：

藥學上制備固體制劑可接受的其他賦形劑4-35份。

在本發明的一個優選實施方案中，所述的纈沙坦脂微球固體制劑各組分的重量份數比例為：

藥學上制備固體制劑可接受的其他賦形劑5.5-26份。

本發明的優選實施方案中，其中纈沙坦化學名為：N-1-戊酰基-N-[4-[2-1H-四氮唑-5-基苯基]芐基]-L-纈氨酸，分子式為：C24H29N503，分子量：435.52，結構式為：