[發明專利]替托司特多晶型物

無效

• 申請號: 201110065666.1
• 申請日: 2007-03-15
• 公開（公告）號: CN102174045A
• 公開（公告）日: 2011-09-07
• 發明（設計）人: 青木聰之;中矢賢治;曾田正博;石上正嗣
• 申請（專利權）人: 大塚制藥株式會社
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A61K31/4439;A61P1/04;A61P9/10;A61P9/00;A61P37/06;A61P29/00;A61P19/02;A61P3/10;A61P17/02;A61P11/06;A61P9/04;A61P37/02
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉曄

本申請為“替托司特多晶型物”發明專利申請的分案申請，母案國家申請號為“200780002002.2”、PCT國際申請日為2007年3月15日、PCT國際申請號為PCT/JP2007/055931。

技術領域

本發明涉及一種新的替托司特(tetomilast)晶體。

背景技術

2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑(或6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)是已知的化合物。這種化合物被命名為替托司特。替托司特具有活性氧抑制作用、細胞因子產生抑制作用、粘附(adhesion)抑制作用等，并對潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、哮喘等的治療有用(JP-A-5-51318(第[0015]段，實施例371)以及JP-A-10-152437(第[0024]和[0029]段))。此外，替托司特作為針對慢性阻塞性肺部疾病的治療劑也有用(JP-A-2003-104890)。而且，這樣的替托司特晶體對熱和潮濕穩定，并且在片劑的崩解特性和溶解特性方面極佳。

例如，根據JP-A-5-51318的實施例371，通過使3，4-二乙氧基硫代苯甲酰胺與2-(2-氯乙酰基)-6-吡啶羧酸反應，然后使制得的替托司特粗產物從乙醇中再結晶來制備無水替托司特晶體(下文中被成為“無水替托司特B型晶體”)。

此外，根據藥物化學雜志(Journal?of?Medicinal?Chemistry)，1995，38，第353-358頁，通過使3，4-二乙氧基硫代苯甲酰胺與2-(2-溴乙酰基)-6-吡啶羧酸反應，然后水解制得的甲基6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸甲酯，接著使制得的替托司特粗產物從乙酸乙酯中再結晶而制備所述無水替托司特B型晶體。

但是，由于無水替托司特B型晶體具有引起堵塞的性質，所以如果通過常規的再結晶方法制備上述無水替托司特B型晶體，那么在過濾過程中工作效率會明顯地下降。因此，難以工業化地大量制備無水替托司特B型晶體。因此，迫切需要開發新的替托司特晶體，該晶體有利于工業化大規模生產。

發明內容

本發明的主要目的為提供一種工業化地大量制備的新的替托司特晶體。

為實現上述目的本發明人進行了深入研究。結果，發明人發現通過在水性溶劑中攪拌無水替托司特B型晶體能夠制得一種新的能夠工業化大量生產的替托司特晶體，并發現采用適合的溶劑使上述替托司特晶體進一步再結晶，或者在將其混懸在特定溶劑中時同時進一步加熱，從而制得具有多種物理特性的替托司特晶體。基于這些發現完成了本發明。

也就是說，本發明涉及下面的替托司特晶體和藥物組合物：

1、一種替托司特水合物晶體，該晶體具有與圖2中所示的粉末X-射線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。

2、一種無水替托司特A型晶體，該晶體具有與圖4中所示的粉末X-射線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。

3、一種無水替托司特C型晶體，該晶體具有與圖8中所示的粉末X-射線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。

4、一種替托司特乙腈溶劑合物晶體，該晶體具有與圖10中所示的粉末X-射線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。

5、一種混合物，該混合物由第2項所述的無水替托司特A型晶體和無水替托司特B型晶體組成。

6、一種藥物組合物，該藥物組合物包含選自由替托司特水合物晶體、無水替托司特A型晶體、無水替托司特C型晶體和替托司特乙腈溶劑合物晶體組成的組中的至少一種類型的替托司特晶體。

7、根據第6項所述的藥物組合物，該藥物組合物為用于預防和/或治療胃腸道潰瘍的制劑；用于預防和/或治療心肌缺血疾病的制劑；用于預防和/或治療腦血管疾病的制劑；用于由移植、微循環衰竭等引起的紊亂的肝臟和腎臟功能的改善劑；或為用于預防和/或治療白塞氏病、皮膚血管炎、潰瘍性結腸炎、惡性風濕病、關節炎、動脈硬化或糖尿病的制劑。