[發(fā)明專利]氘代甲胺及其鹽的合成及生產(chǎn)的方法和工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110064696.0
• 申請(qǐng)日: 2011-03-17
• 公開（公告）號(hào): CN102190587A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高小勇;馮衛(wèi)東;代曉俊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州澤璟生物制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C211/04
• 分類號(hào): C07C211/04;C07C209/34;C07C209/62;C07D213/81
• 代理公司: 上海天翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31224
• 代理人: 劉粉寶

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及氘代甲胺及其鹽的合成及生產(chǎn)的方法和工藝。

背景技術(shù)

氘代甲胺及其鹽酸鹽是一種重要的化學(xué)合成的中間體，可以用于藥用化合物。

例如，已知ω-二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。ω-二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被發(fā)現(xiàn)是c-RAF激酶的抑制劑，之后不斷的研究發(fā)現(xiàn)它還能抑制MEK和ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-2(VEGFR-2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-3(VEGFR-3)、以及血小板源生長(zhǎng)因子-β(PDGFR-β)的酪氨酸激酶的活性，因此它被稱之為多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用。

索拉非尼(Sorafenib)，商品名Nexavar，是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一種新型的口服多激酶抑制劑，由于它在一項(xiàng)針對(duì)晚期腎癌的III期臨床研究中的卓越表現(xiàn)，2005年12月被FDA快速批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌，2006年11月在中國(guó)上市。然而，索拉非尼(Sorafenib)具有多種副作用，例如高血壓、體重減輕、皮疹等。

在索拉非尼衍生物的制備過(guò)程中，需要使用氘代甲胺，然而本領(lǐng)域中現(xiàn)有的制備工藝或者步驟較為復(fù)雜，或者制備成本，因此，本領(lǐng)域需要開發(fā)簡(jiǎn)便、高效和/或價(jià)廉的制備氘代甲胺及其鹽的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是提供一種簡(jiǎn)便、高效和/或價(jià)廉的制備氘代甲胺及其鹽的方法。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種氘代甲胺或其鹽的制備方法，包括步驟：

(i)在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑下，將硝基甲烷，和氘水反應(yīng)得到氘代硝基甲烷

(ii-a)在惰性溶劑中，還原氘代硝基甲烷，形成氘代甲胺；然后任選地，將氘代甲胺與酸反應(yīng)，形成氘代甲胺的鹽；或者，

(ii-b)在惰性溶劑中，在酸存在下，還原氘代硝基甲烷，直接形成氘代甲胺的鹽

在另一優(yōu)選例中，所述的堿選自下組：氫化鈉、氫化鉀、氘代氫氧化鈉、氘代氫氧化鉀、碳酸鉀或其組合。

在另一優(yōu)選例中，在步驟(ii-a)或(ii-b)中，使用鋅粉、鎂粉、鐵、鎳作為催化劑。

在另一優(yōu)選例中，所述的酸選自下組：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，在步驟(ii-a)或(ii-b)中，所述的惰性溶劑選自下組：甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、異丙醇、或其組合。

在本發(fā)明的第二方面，提供了一種氘代甲胺或其鹽的制備方法，所述方法包括步驟：

(a1)在惰性溶劑中，在催化劑存在下，將鄰苯二甲酰亞胺與氘代甲醇反應(yīng)，形成N-(1，1，1-三氘代甲基)苯并丁二酰亞胺；

或者(a2)在惰性溶劑中，將鄰苯二甲酰亞胺的堿金屬鹽與式A化合物進(jìn)行反應(yīng)，

式中，Z為CH₃，O-CD₃或其中R為甲基、硝基或鹵素(F、Cl或Br)，從而形成N-(1，1，1-三氘代甲基)苯并丁二酰亞胺；

步驟(b)：將N-(1，1，1-三氘代甲基)苯并丁二酰亞胺與酸反應(yīng)，形成氘代甲胺鹽；以及

任選的步驟(c)：將氘代甲胺鹽與堿反應(yīng)，形成氘代甲胺。

在另一優(yōu)選例中，在步驟(a1)中，所述的惰性溶劑選自：四氫呋喃。

在另一優(yōu)選例中，所述的酸選自下組：鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，在步驟(a1)中，所述的催化劑選自：偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、三苯基膦、三丁基膦、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，在步驟(a2)中，所述的惰性溶劑包括：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，步驟(a2)中，反應(yīng)溫度為-10℃至回流溫度，較佳地為-4℃至100℃，更佳地為20-80℃。

在另一優(yōu)選例中，反應(yīng)時(shí)間為0.1-24小時(shí)，較佳地為0.3-5小時(shí)，更佳地為0.5-2小時(shí)。

在另一優(yōu)選例中，步驟(a2)中，所述的鄰苯二甲酰亞胺堿金屬鹽包括：鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽、鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽、鄰苯二甲酰亞胺鋰鹽或其組合。

在另一優(yōu)選例中，步驟(a2)中，所述的式A化合物包括4-甲基苯磺酸-(1，1，1-三氘代甲基)酯、3-硝基苯磺酸-(1，1，1-三氘代甲基)酯，或4-硝基苯磺酸-(1，1，1-三氘代甲基)酯。