[發明專利]一種轉鐵蛋白和白蛋白復合納米粒及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201110063065.7
• 申請日: 2011-03-16
• 公開（公告）號: CN102133191A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發明（設計）人: 張振海;呂慧俠
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種轉鐵蛋白和白蛋白復合納米粒及其制備方法和用途，屬于醫藥技術領域。

背景技術

納米制劑例如脂質體、固態脂質納米粒、納米結構脂質載體等是當前醫藥領域的研究熱點，然而這些納米載體均存在載藥量低，靜脈注射靶向性差，口服給藥促吸收作用弱的缺點。

轉鐵蛋白(Transferrin，Tf，又稱為鐵傳遞蛋白、運鐵蛋白)是一種重要的β-球蛋白，是脊椎動物體內鐵的運輸者。對脊椎動物轉鐵蛋白的研究已證明，轉鐵蛋白的分子量在80000Da左右，單一肽鏈，含鐵、糖約占6％。不同種類的轉鐵蛋白有不同的物理、化學和免疫特性，但均有兩個三價鐵離子結合位點。在不同研究中，按其含鐵數目，分普通轉鐵蛋白或鐵飽和轉鐵蛋白、單鐵轉鐵蛋白、脫鐵轉鐵蛋白。按其構型，分普通型轉鐵蛋白和異構型轉鐵蛋白。人轉鐵蛋白是由2個結構相似的分別位于N端和C端的球形結構域組成的單一肽鏈。轉鐵蛋白含有679個氨基酸殘基，共有38個Cys，形成19對二硫鍵。

轉鐵蛋白具有多態性，主要被劃分為3類：血清轉鐵蛋白、卵(清)轉鐵蛋白、乳(清)轉鐵蛋白。作為兩性物，除乳轉鐵蛋白的等電點(PI)為8.7外，其他轉鐵蛋白等電點約為5.6～5.8，都是酸性蛋白。

轉鐵蛋白至少與兩種不同類型的轉鐵蛋白受體相結合，即轉鐵蛋白受體1(TfR1)和轉鐵蛋白受體2(TfR2)。轉鐵蛋白受體在體內廣泛表達，原始紅細胞的表達最高，達80％；腸道上皮細胞、腦細胞、腦毛細血管內皮細胞、增殖細胞(如腫瘤細胞、活化淋巴細胞、血清誘導的成纖維細胞)中也有大量表達。因此轉鐵蛋白可以用于生物大分子、化學藥物、治療用金屬離子、診斷用放射性同位素、營養劑等的腫瘤靶向給藥、腦靶向給藥和口服給藥。

由于轉鐵蛋白只有部分(約30％)被鐵離子飽和，所以同其他金屬離子有較高的親和性。至少有30種其他的金屬離子也能結合轉鐵蛋白，這金屬離子中包括治療用金屬離子如鉍(Bi)、釕Ru)、鈦(Ti)等和診斷用放射性同位素鎵(Ga)、銦(In)等。已經證明轉鐵蛋白能夠攜帶這些金屬離子靶向于腫瘤細胞。

由于在腫瘤細胞和血腦屏障表面存在著大量的轉鐵蛋白受體，這為轉鐵蛋白作為藥物載體提供了希望。轉鐵蛋白與化學藥物或基因結合在一起，在組織中的分配性好，延長了藥物在胞漿中的半衰期，同時還可達到控釋作用。最近幾年的研究顯示，轉鐵蛋白在治療腫瘤和腦靶向中都取得了較好的效果。

轉鐵蛋白可以部分對抗胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的降解作用，在胃腸道中穩定性較好。另外轉鐵蛋白自身的分子量相對較大，體積小的藥物分子能夠以其作為載體來躲避外界環境中酶的破壞。轉鐵蛋白介導的內吞作用是生物細胞最具特點的轉運過程之一。如果將藥物分子與轉鐵蛋白連接起來，在轉鐵蛋白的介導下，藥物-轉鐵蛋白結合物與轉鐵蛋白受體結合。則可以被轉鐵蛋白受體高度表達的腸道上皮細胞吸收。

白蛋白是血漿中含量最多的蛋白質，由肝實質細胞合成，分子量約為66000，分子中含17個二硫鍵，不含有糖的組分。在體液pH7.4的環境中，白蛋白為負離子，每分子可以帶有200個以上負電荷，具有安全無毒、無免疫原性、生物相容性好、生物可降解、體內長循環的特點。白蛋白可溶于40％的乙醇溶液，在60℃下加熱10h而沒有變化，具有良好的穩定性。它是血漿中主要的載體，許多水溶性差的物質可以通過與白蛋白的結合而被運輸。白蛋白自身存在諸多親水區和疏水區，與很多化合物有親和性，許多文獻稱其為萬能載體。

目前還沒有含有藥物的轉鐵蛋白和白蛋白復合納米粒的報道。此外免疫球蛋白、酪蛋白、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、巨球蛋白、纖維連接素、玻璃連接素纖維蛋白原、脂肪酶等也可以按照本發明提供的方法與轉鐵蛋白形成復合納米粒。

發明內容

本發明的目的是提供一種轉鐵蛋白和白蛋白復合納米粒及其制備方法。本發明的另一個目的是提供所述的轉鐵蛋白和白蛋白復合納米粒在體內輸送藥物的應用。

針對上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

一種轉鐵蛋白和白蛋白復合納米粒，其特征在于由藥物、轉鐵蛋白和白蛋白制成，藥物、轉鐵蛋白、白蛋白的質量比為1000～1∶100000～500∶100000～500，所述納米粒的平均直徑不超過1000納米，優選的納米粒的直徑范圍是20～500納米。