[發(fā)明專利]非創(chuàng)傷性葛根素離子滲透給藥系統(tǒng)的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110062661.3
• 申請日: 2011-03-16
• 公開（公告）號: CN102671292A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設計）人: 李子樵;練子富;許清芳;丁竟鵬
• 申請（專利權）人: 上海藍怡科技有限公司
• 主分類號: A61M37/00
• 分類號: A61M37/00
• 代理公司: 上海碩力知識產(chǎn)權代理事務所 31251
• 代理人: 郭桂峰

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥臨床醫(yī)學領域，具體地說是一種非創(chuàng)傷性葛根素離子滲透給藥系統(tǒng)的制備方法。?

背景技術

葛根素，8-β-D-葡萄吡喃糖-4’,?7-二羥基異黃酮。由豆科植物野葛Pueraria?lobata?(willd.)?Ohwi的干燥根中提取分離得到。是2010版中國藥典收錄品種，在臨床應用中具有重要地位。葛根素的化學結構為：

主要劑型有注射用凍干粉（如麥普寧-甘露醇/碳酸氫鈉）、葡萄糖注射液和葛根素氯化鈉注射液等。具有提高免疫，增強心肌收縮力，保護心肌細胞，降低血壓，抗血小板聚集等作用。臨床用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗死、缺血性腦血管病、視網(wǎng)膜動靜脈栓塞、突發(fā)性耳聾等。

葛根素難溶于水，表觀溶解度為4mg/ml，口服生物利用度極低；注射后容易引發(fā)嚴重變態(tài)反應、溶血等毒副反應，臨床選用靜脈滴注給藥；生物半衰期短，在人體內(nèi)分布半衰期及消除半衰期分別約10min及70min。因此最近幾年來出現(xiàn)大量針對葛根素的劑型改良報道，如葛根素/β-環(huán)糊精包合物、葛根素-脂質(zhì)復合物、葛根素固體自微乳化系統(tǒng)、葛根素膠束、葛根素控釋片、PEG化葛根素溶液、葛根素脂質(zhì)體滴眼劑、水凝膠接觸眼鏡、聚丙交酯納米微囊等。

葛根素是小分子藥物，分子量為416Dal。該藥物屬于異黃酮類，其化學結構上有兩個酚羥基，對環(huán)境pH值比較敏感，可呈現(xiàn)出兩個pKa值：6.9，9.9，其解離平衡情況如下：

臨床所用的凍干粉針劑是原藥在堿性溶液（如碳酸氫鈉）中溶解后，凍干后制成。加入堿性物質(zhì)成鹽后，提高了葛根素的溶解度，但因葛根素在堿性條件下易氧化變色，影響了產(chǎn)品的質(zhì)量，同時偏堿性的藥液在臨床使用時會導致局部刺激性增加。另外最近對中藥注射劑用藥狀況動態(tài)分析的報道中，分析了20種臨床常用中藥注射劑,?葛根素引發(fā)的不良反應乃至致死性居前6位，本發(fā)明人認為靜脈給藥造成的嚴重溶血是葛根素最嚴重不良反應,也是致死的主要原因。同時中藥注射劑生產(chǎn)工藝不盡合理，質(zhì)量問題較多。

經(jīng)皮離子滲透是在電場作用下，荷電藥物離子透過皮膚發(fā)生定向轉運的過程。經(jīng)皮離子滲透的機理已經(jīng)有深入研究，其中修正Nernst–Planck模型為學術界廣泛認可。在該模型中，皮膚可被描述為具孔膜，帶電藥物離子在穩(wěn)態(tài)時經(jīng)膜的滲透量為：?，其中εp為膜孔隙率，Dp為擴散系數(shù)，Cp為藥物供給室濃度，x是藥物在膜孔中的位置，μp是藥物離子的電遷移率，vp是電滲流速率，ψ是外加電場電壓。概括而言，經(jīng)皮離子滲透機理包括擴散、電泳和電滲，上述等式右方第一項指的是被動擴散的影響，影響因素包括膜孔隙率、藥物的擴散系數(shù)、給藥室藥物濃度、皮膚厚度；第二項指離子電泳對藥物滲透的影響，離子的電遷移率、給藥室藥物濃度、外加電場強度及皮膚厚度等是其影響因素；第三項指電滲流對藥物經(jīng)皮滲透的影響，影響因素有電滲流速及給藥室藥物濃度。由于皮膚蛋白的等電點在4.6左右，故藥物溶液的pH值會直接影響經(jīng)皮滲透通道中的荷電情況，當藥物溶液pH值低于4.6時，皮膚帶正電；反之則帶負電。在生理pH情況下，皮膚帶負電，電滲流方向從陽極到陰極，所以陽離子藥物的經(jīng)皮離子滲透除了擴散和電泳外，還有同向電滲流的貢獻，滲透量較高；而陰離子藥物則受到相反電滲流的阻礙，因此滲透量相對減少。目前國內(nèi)外臨床上所用離子滲透給藥系統(tǒng)包括診斷囊性纖維化的匹魯卡品離子滲透儀、治療手足多汗癥的自來水經(jīng)皮離子滲透儀Drionic^?、用于達到快速局部麻醉的利多卡因（Iontocaine^?,?LidoSite^?）、監(jiān)測血糖濃度的逆向離子滲透儀GlucoWatch^?，以及可根據(jù)病人需要隨時解除各種急慢性疼痛的鹽酸芬太尼經(jīng)皮離子滲透裝置E-TRANS^?等。