[發(fā)明專利]一種淫羊藿苷苷元衍生物及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110060557.0
• 申請日: 2011-03-14
• 公開（公告）號: CN102167690A
• 公開（公告）日: 2011-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王玉強(qiáng);于沛;易鵬;程潛;任俊蘭
• 申請（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué);廣東華南新藥創(chuàng)制中心
• 主分類號: C07D311/62
• 分類號: C07D311/62;C07D409/12;C07D405/14;C07D407/14;A61K31/497;A61K31/385;A61K31/352;A61P35/00;A61P9/00
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 李柏林

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種淫羊藿苷苷元化合物，其制備方法和在治療和預(yù)防心、腦血管系統(tǒng)疾病以及癌癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

淫羊藿苷是淫羊藿總黃酮中的主要單體成分，主要來源于小檗科植物淫羊藿屬的莖葉。淫羊藿苷能增加心腦血管血流量、促進(jìn)造血功能、免疫功能及骨代謝，具有補(bǔ)腎壯陽、抗衰老、抗腫瘤等功效。在骨質(zhì)疏松的動物模型中，淫羊藿苷能提高卵巢切除的大鼠骨組織內(nèi)ALP和BMP的表達(dá)水平，也能促進(jìn)骨密度的增加，增強(qiáng)骨質(zhì)的生物力學(xué)強(qiáng)度（Niana，et?al.,Phytomedicine，16:?320，2009）。淫羊藿苷還能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增值和分化，同時抑制破骨細(xì)胞的分化，改善骨代謝（Hsieh，et?al.,Phytomedicine，17:?414，2010）。在神經(jīng)系統(tǒng)方面，淫羊藿苷能提高缺氧和缺糖的神經(jīng)細(xì)胞的存活率（Wang，et?al.,European?Journal?of?Pharmacology，609:?40，2009），減小β-微管蛋白引起的神經(jīng)毒性（Zeng，et?al.,?Neuropharmacology，59:?542，2010）。Ning，H（Ning，et?al.,UrologyUrology，68:?1350，2006）和Agli?Mario?Dell（Agli，et?al.,Journal?of?Natural?Products，71:?1513，2008）發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷及其衍生物具有抑制磷酸酯酶-5的活性和促進(jìn)性腺的發(fā)育。藥代動力學(xué)研究表明，淫羊藿苷在吸收之前已經(jīng)在腸道中代謝成了淫羊藿次苷Ⅱ和淫羊藿苷苷元（Qiu，et?al.,yaoxuexuebao，3:?222，1999）。

川芎嗪（TMP）是從中藥川芎當(dāng)中提取的活性成分，川芎嗪具有清除自由基和抗凝溶栓的作用。同時TMP也是一種鈣通道阻滯劑，同時促進(jìn)鉀通道開放，抑制鈣離子內(nèi)流，抑制自由基生成，超氧化物歧化酶(SOD)活性增強(qiáng)，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)(Zhu，et?al.,Eur.?J.?Pharmacol.?510:187，2005)。

硫辛酸?(alpha?lipoic?acid)?是一種能消除加速老化與致病的自由基、類似維他命的物質(zhì)，是一種很強(qiáng)的抗氧化劑。硫辛酸能直接清除自由基，螯合過度的金屬離子，增加細(xì)胞中谷胱甘肽和維生素C水平，阻止它們丟失引起的毒性。硫辛酸在體外，實(shí)驗(yàn)動物腫瘤模型和體內(nèi)都已被證實(shí)有抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的在于提供淫羊藿苷苷元衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一個目的在于提供上述淫羊藿苷苷元衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。

本發(fā)明的再一個目的在于提供上述淫羊藿苷苷元衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在在預(yù)防或治療癌癥和保護(hù)心肌方面中的應(yīng)用。

本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：

一種淫羊藿苷苷元衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述淫羊藿苷苷元衍生物具有通式I的結(jié)構(gòu)：

其中：R₁，R₂分別為H、OH，或選自取代或未取代的烷基、芳基、雜環(huán)芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基或C(O)-雜環(huán)芳基；R₃為H，OH、烷基、芳基、雜環(huán)芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基或C(O)-雜環(huán)芳基；R₁，R₂，R₃不同時為H；

當(dāng)R₃為H時，R₁，R₂不同時為甲基或乙酰基；

當(dāng)R₁、R₃為H時，R₂不能為甲基；

當(dāng)R₁為乙?；襌₃為H時，R₂不為甲基。

優(yōu)選的，淫羊藿苷苷元衍生物具有通式Ⅱ的結(jié)構(gòu)：

其中R₄，R₅為3-10個碳的的取代或未取代的烯基、芳基或雜環(huán)芳基。

R₄、R₅同時或分別為3-甲基-2-丁烯基、取代的吡嗪基。進(jìn)一步的，淫羊藿苷苷元衍生物的結(jié)構(gòu)式如式（IC-3）所示

。

優(yōu)選的，淫羊藿苷苷元衍生物具有通式Ⅲ所示的結(jié)構(gòu)，