[發明專利]一種右佐匹克隆的制備方法

無效

• 申請號: 201110057090.4
• 申請日: 2011-03-10
• 公開（公告）號: CN102675319A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 武傳寶
• 申請（專利權）人: 上海中乃生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及的是一種醫藥技術領域的制備方法，具體是一種右佐匹克隆的制備方法。?

技術背景

右佐匹克隆(Eszopiclone)是美國Sepracor公司開發的最新一代的鎮靜催眠藥。本品是第一個獲準長期使用的失眠癥治療藥物，可長期用于改善起始睡眠(難以入睡)和維持睡眠質量(夜間覺醒或早間覺醒過早)。?

對現有技術的文獻檢索發現，現有技術中制備右佐匹克隆一般分五步完成，如中國藥物化學雜志1994，4(1)，62和Tetrahedron：Asymmetry?1997，8(7)，995報導的制備方法：(1)吡嗪-2，3-二酸酐和2-氨基-5-氯-吡啶反應得到3-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基吡嗪-2-羧酸；(2)3-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基吡嗪-2-羧酸脫水關環得到6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪；(3)6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪還原得6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪；(4)6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪與1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪鹽酸鹽反應得到佐匹克隆；(5)佐匹克隆在D-蘋果酸或D-酒石酸作用下拆分得右佐匹克隆。現有技術存在以下不足：1.步驟較長，操作麻煩，反應條件苛刻；2.反應過程中用到大量有機堿，環境污染大；3.拆分時用到的D-酸價格昂貴，使生產成本較高。?

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種右佐匹克隆的制備方法，以高效的催化劑取代已有工藝中大量使用的有機堿，以L-蘋果酸代替D-蘋果酸和D-酒石酸，設計合理，操作方便，成本低，適用于工業化生產。?

本發明提供了一種右佐匹克隆的制備方法，包括以下步驟：?

(1)吡嗪-2，-二酸酐(化合物1)與2-氨基-5-氯吡啶(化合物2)在催化劑和有機堿的作用下，直接得到6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪(化合物3)。?

(2)化合物3用還原劑還原得到6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪(化合物4)。?

(3)化合物4與1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪鹽酸鹽(化合物5)在有機堿和催化劑的作用下得到佐匹克隆(化合物6)。?

(4)化合物6手性拆分得右佐匹克隆(化合物7)。?

步驟1中，所用溶劑為乙腈，有機堿為吡啶或二異丙基乙胺或三乙胺，催化劑為4-二甲氨基吡啶，反應溫度為0-25℃之間，將原來需要兩步的反應一步完成，且反應條件溫和，簡化了操作，降低了成本。?

步驟2中，所用溶劑為四氫呋喃或1，4-二氧六環，還原劑為硼氫化鉀，反應溫度為＜10℃，化合物3和還原劑的摩爾比為1∶0.6.?

步驟3中，所用溶劑為二氯甲烷，有機堿為吡啶或N，N-二異丙基乙胺或三乙胺，催化劑為4-二甲氨基吡啶，反應溫度為40℃，，反應時間為1小時，本方法縮短了反應時間，減少了堿的用量，提高了效率，降低了成本。?

步驟4中，所用拆分試劑為L-蘋果酸或L-酒石酸，代替已有工藝中的D-酒石酸、D-蘋果酸，D-酸價格昂貴，而L-酸便宜易得，大大降低了成本。底物與拆分試劑的摩爾比為1∶1。?

附圖說明

附圖是本發明的合成路線示意圖。顯示了以吡嗪-2，3-二酸酐為起始原料，利用高效催化劑和價廉拆分試劑制備右佐匹克隆的合成過程。?

結合本發明的內容提供以下實施例，但是本發明不受以下實施例的限制。?

實施例1.?

吡嗪-2，3-二酸酐(化合物1,200克，1.34mol)溶于到1.5升乙腈中，依次加入三乙胺(200毫升，1.45mol)和170克2-氨基-5-氯吡啶(化合物2,170克，1.33mol)，加完后室溫攪拌反應2小時，然后向反應體系中加入醋酐(200毫升，2.12mol)和DMAP(10克，0.09mol)，室溫反應3小時，抽濾，少量乙腈洗，固體水洗，干燥，得化合物3淡黃色晶體狀粉末290克。(摩爾產率84％)?

實施例2.?