[發(fā)明專利]右佐匹克隆的手性合成

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110057089.1
• 申請日: 2011-03-10
• 公開（公告）號: CN102675318A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 武傳寶
• 申請（專利權(quán)）人: 上海中乃生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的制備方法，具體是一種右佐匹克隆的手性合成方法。?

技術(shù)背景

右佐匹克隆(Eszopiclone)是美國Sepracor公司開發(fā)的最新一代的鎮(zhèn)靜催眠藥，于2004年12月首次在美國上市。本品是第一個獲準(zhǔn)長期使用的失眠癥治療藥物，可長期用于改善起始睡眠(難以入睡)和維持睡眠質(zhì)量(夜間覺醒或早間覺醒過早)，市場前景廣闊。?

對現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)(如Tetrahedron：Asymmetry?8，995-997，1997；Tetrahedron：Asymmetry11，4623-4627，2000)制備右佐匹克隆一般是先合成佐匹克隆，然后用化學(xué)或生物拆分，得到單一手性的右佐匹克隆。現(xiàn)有技術(shù)存在以下不足：1.拆分得到等量的右佐匹克隆和左佐匹克隆，其中左佐匹克隆是無用的，拆分技術(shù)原子利用率低；2.制備路線長，生產(chǎn)成本高。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種右佐匹克隆的制備方法，以手性試劑直接合成右佐匹克隆，原子利用率高，設(shè)計合理，技術(shù)先進(jìn)。?

本發(fā)明的合成路線如下：?

本發(fā)明提供了一種右佐匹克隆的制備方法，包括以下步驟：?

(1)6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪(化合物1)手性試劑作用下還原得到6-(5-氯-2-吡啶基)-5(S)-羥基-7-氧代-6，-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪(化合物2)。?

(2)6-(5-氯-2-吡啶基)-5(S)-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪(化合物2)與1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪鹽酸鹽(化合物3)在有機(jī)堿作用下得到右佐匹克隆(化合物4)。?

步驟1中，所用手性還原劑可為硼氫化鈉/D-脯氨酸、硼氫化鈉/D-酒石酸、硼氫化鈉/D-蘋果酸或硼氫化鉀/D-脯氨酸、硼氫化鉀/D-酒石酸、硼氫化鉀/D-蘋果酸，還原劑的用量為底物的0.2-1.0當(dāng)量，所用溶劑為四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)，反應(yīng)溫度為0-50℃之間。優(yōu)選還原劑為硼氫化鉀/D-脯氨酸。?

步驟2中，所用有機(jī)堿為吡啶或三乙胺或N，N-二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，有機(jī)堿的用量為底物的2-4當(dāng)量，所用溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為20-50℃，反應(yīng)時間為2-4小時。優(yōu)選有機(jī)堿為三乙胺。?

附圖說明

附圖是本發(fā)明的合成路線示意圖。顯示了以6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪為原料，在手性試劑作用下立體選擇性的合成右佐匹克隆的合成過程。?

結(jié)合本發(fā)明的內(nèi)容提供以下實施例，但是本發(fā)明不受以下實施例的限制。?

實施例1.?

6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪(化合物1，23.4克，0.09mol)加入到200毫升四氫呋喃中，然后滴加硼氫化鉀(3.1克，0.054mol)/D-脯氨酸(6.2克，0.054mol)在50毫升四氫呋喃中的溶液，室溫攪拌反應(yīng)反應(yīng)5小時，反應(yīng)液慢慢沖入到2升水中，析出固體，靜置，抽濾，水洗，干燥，得6-(5-氯-2-吡啶基)-5(S)-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪(化合物2)黃色粉末16.4克。(摩爾產(chǎn)率70％)?

實施例2.?

6-(5-氯-2-吡啶基)-5(S)-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪(化合物2，4.5克，0.018mol)加入到50毫升二氯甲烷中，依次加入三乙胺(7毫升，0.051mol)，1-氯甲酰基-N-甲基哌嗪鹽酸鹽(化合物3，5.1克，0.026mol)，回流反應(yīng)3小時，冷卻，抽濾，母液濃縮至干，加入100毫升水?dāng)噭颍闉V，水洗，干燥，乙腈結(jié)晶，得右佐匹克隆(化合物4)類白色結(jié)晶粉末4.0克。(摩爾產(chǎn)率57％)?