[發明專利]一種治療或預防神經病理性疼痛的藥物組合物

有效

• 申請號: 201110056964.4
• 申請日: 2011-02-28
• 公開（公告）號: CN102648915A
• 公開（公告）日: 2012-08-29
• 發明（設計）人: 趙志全;張帥
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/522
• 分類號: A61K31/522;A61P25/04;A61K31/197;A61K31/196
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種治療或預防神經病理性疼痛的藥物組合物。

背景技術

神經病理性疼痛是嚴重威脅人類生命健康的重大疾病，發病率高達1％，尤其在糖尿病患者中發病率高達50％。神經病理性疼痛是指由于神經系統受到損傷或產生病變而導致的疼痛，包括腫瘤壓迫的頑固性疼痛、三叉神經痛、帶狀皰疹神經痛、脊柱疾病患者壓迫脊髓或神經根引起的疼痛和糖尿病患者的多發性神經炎疼痛(糖尿病引發的神經病理性疼痛)等。相對于由于組織損傷而導致的急性疼痛而言，神經病理性疼痛經常是長期和慢性的，可持續幾天或數月。持續的疼痛嚴重影響人們的生活質量。神經病理性疼痛的臨床起因廣泛，癥狀多樣，病理機理復雜，常規的止痛藥如阿片類強效麻醉性鎮痛劑以及非甾體抗炎藥對它都沒有明顯的療效，因而成為臨床治療的難點之一。

普瑞巴林(pregabalin)的化學名稱為(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，研究表明普瑞巴林能減少大鼠運動脊髓反射；減少糖尿病、外圍神經損傷或化療神經性動物疼痛模型的相關行為；能抑制或減少脊骨給予刺激物引起的疼痛相關的行為。普瑞巴林是一種新型的γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑，可抑制中樞神經系統電壓依賴性鈣通道的α₂-δ亞基，減少鈣離子內流，隨之減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質等興奮性神經遞質的釋放，但是對神經病理性疼痛治療效果不是很理想。

李愛紅在《糖尿病痛性神經病治療的現狀和未來》(國際藥學研究雜志，2007年10月，第34卷第5期377-379頁)一文中指出，雖然目前討論了大量的糖尿病痛性神經病(DPN)治療藥，但尚未發現對病因或癥狀都完全有效的藥物。尋找有效的副作用最小的單藥或組合是一項困難費力的工作，但仍將繼續。

發明內容

鑒于目前神經病理性疼痛尚無有效的藥物治療，本發明提供一種治療神經病理性疼痛的藥物組合物，它含有普瑞巴林和己酮可可堿。普瑞巴林是臨床治療神經病理性疼痛的常用藥物，己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，化學名稱為3，7-二甲基黃嘌呤，臨床主要用于血栓閉塞性脈管炎、腦血管障礙、血管性頭痛等。己酮可可堿能夠增加紅細胞的變形性，改善白細胞的血流變特征，抑制嗜中性粒細胞的黏附和激活，擴張微血管，降低血液粘滯度，增加組織氧分壓，有抗炎作用，可消除自由基等。本發明創造性地將己酮可可堿與普瑞巴林聯合用于治療神經病理性疼痛，取得了協同的治療效果。經過大量的動物實驗研究表明，普瑞巴林與己酮可可堿聯合用藥的形式對于治療神經病理性疼痛療效確切，因此，本發明提供了普瑞巴林和己酮可可堿的固定組合形式，即含有普瑞巴林和己酮可可堿的藥物組合物。

根據普瑞巴林和己酮可可堿藥物組合物用于治療神經病理性疼痛的療效，本發明對藥物組合物中普瑞巴林和己酮可可堿的重量比進行了優選。優選地，己酮可可堿和普瑞巴林的重量比為0.01～50∶1，進一步優選地，己酮可可堿和普瑞巴林的重量比為0.05～12∶1，再進一步優選地，己酮可可堿和普瑞巴林的重量比為0.1～3∶1。

優選地，本發明治療神經病理性疼痛的藥物組合物中還含有第三種活性成分：雙氯芬酸或其可藥用鹽。雙氯芬酸為非甾體類化合物，它通過抑制前列腺合成而發揮其藥理作用。具有抗風濕、消炎、鎮痛及解熱作用。其特點是明顯地緩解臨床體征和癥狀，如多種疼痛、關節腫脹、創傷和術后炎癥等。本發明藥物組合物在己酮可可堿和普瑞巴林的基礎上聯合第三種活性成分雙氯芬酸或其可藥用鹽，治療神經病理性疼痛效果更佳。雙氯芬酸的可藥用鹽為生理上可接受的藥用鹽，優選鉀鹽和鈉鹽。

本發明對藥物組合物中雙氯芬酸、普瑞巴林和己酮可可堿的重量比進行了優選。優選地，本發明藥物組合物中雙氯芬酸與普瑞巴林、己酮可可堿的重量比為(0.02～2)∶1∶(0.01～50)，進一步優選地，雙氯芬酸與普瑞巴林、己酮可可堿的重量比為(0.02～2)∶1∶(0.1～3)。

為了更好的表達本發明的藥物組合物，本發明藥物組合物可以制備成臨床上常用的口服制劑，如普通片劑、膠囊劑、顆粒劑、緩釋片劑或腸溶衣片。優選地，在這些藥物組合物口服制劑的單位劑量里含有雙氯芬酸25～300mg，己酮可可堿50～1800mg，普瑞巴林150～600mg。