[發(fā)明專利]一種西司他丁的分離純化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110054670.8
• 申請(qǐng)日: 2011-03-08
• 公開（公告）號(hào): CN102675175A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳崇洪;劉少雄;歐鵬;任鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳市海濱制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C323/59
• 分類號(hào): C07C323/59;C07C319/28
• 代理公司: 北京瑞恒信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種西司他丁(Cilastatin)的分離純化方法，具體涉及采用電滲析分離純化西司他丁的方法。

背景技術(shù)

西司他丁的化學(xué)名為[R-[R^*，S^*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2，2-二甲基環(huán)丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)，分子式為C₁₂H₂₆N₂O₅S，分子量為380.4。將其鈉鹽與碳青霉烯類抗生素亞胺培南(Imipenem)聯(lián)合使用，可以抑制腎脫氫肽酶對(duì)亞胺培南的降解，增加泌尿系統(tǒng)中亞胺培南的濃度，從而提高亞胺培南的活性，降低其腎毒性。亞胺培南/西司他丁鈉作為一種廣譜抗菌藥物于1985年上市，被廣泛應(yīng)用。

西司他丁的制備方法已有廣泛報(bào)道，其中最后一步是將式(V)所示化合物(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基環(huán)丙基甲酰基)-2-庚烯酸與半胱氨酸鹽酸鹽在堿水溶液中反應(yīng)得到示(I)所示化合物西司他丁，具體的反應(yīng)式如下所示。

在上述反應(yīng)中，由于在后處理過程中需要調(diào)節(jié)pH值，會(huì)產(chǎn)生大量氯化鈉。在產(chǎn)品西司他丁溶于水的情況下，如何有效去除氯化鈉，使得最終產(chǎn)品灼燒殘?jiān)细?，就成為西司他丁制備工藝中的一個(gè)關(guān)鍵因素。

US5147868和J.Med.Chem.1987；30：1083中均公開了使用了離子交換樹脂來達(dá)到分離去除氯化鈉等鹽類雜質(zhì)的方法。前者通過陽離子交換樹脂、以氨水洗脫得到西司他丁，其缺陷在于所得西司他丁為銨鹽形式，無法得到游離態(tài)，如果以鹽酸酸化得到游離態(tài)西司他丁，則又會(huì)產(chǎn)生氯化銨等無機(jī)銨鹽；后者采用的兩步離子交換法不僅步驟冗長(zhǎng)，解析時(shí)產(chǎn)生的放熱現(xiàn)象還會(huì)造成西司他丁的降解，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

在WO2008138228和CN1592737中均公開了使用大孔吸附樹脂來進(jìn)行除鹽純化的方法。與離子交換樹脂相比，底物與大孔吸附樹脂之間為物理吸附作用，減少了放熱分解現(xiàn)象，使得西司他丁的質(zhì)量收率得以提高。但其過程仍較繁瑣，大生產(chǎn)過程中較難控制，所用吸附樹脂的價(jià)格不菲。

為了解決樹脂純化存在的問題，WO2007054771中公開了一種西司他丁的純化方法，采用在醇類溶劑中進(jìn)行(V)-(I)的反應(yīng)，繼而通過過濾除鹽——濃縮——調(diào)酸——長(zhǎng)鏈醇萃取——結(jié)晶的過程得到西司他丁純品。該方法雖然避免了使用樹脂純化，但其長(zhǎng)鏈醇萃取過程中，由于西司他丁在兩相中均溶解，又存在萃取效率低的問題，大大影響了收率。

鑒于上述方法所存在的問題，仍然需要開發(fā)一種簡(jiǎn)便、高效、適合工業(yè)化生產(chǎn)的西司他丁純化除鹽方法。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明的目的是提供一種西司他丁的分離純化方法。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。一種西司他丁(式(I)所示化合物，[R-[R^*，S^*(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]-2-[[(2，2-二甲基環(huán)丙基)羰基]氨基]-2-庚烯酸)的分離純化方法，所述方法包括采用電滲析分離純化西司他丁的步驟。

優(yōu)選地，電滲析設(shè)備電壓在10～100V之間，工作至電導(dǎo)率為600～800um/cm。

優(yōu)選地，所述西司他丁是采用(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸與半胱氨酸鹽酸鹽在堿溶液中反應(yīng)得到的。

優(yōu)選地，所述堿溶液為無機(jī)堿或有機(jī)堿溶液，選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和甲醇鈉，優(yōu)選為氫氧化鈉；更優(yōu)選地，所述反應(yīng)溫度為30～90℃，優(yōu)選45～55℃；更優(yōu)選地，所述堿用量與(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基環(huán)丙基甲?；?-2-庚烯酸的質(zhì)量比為1∶3～1∶1，優(yōu)選為1∶2。

優(yōu)選地，在采用電滲析分離純化西司他丁之前，所述方法還包括酸化西司他丁的步驟。

優(yōu)選地，所述酸為無機(jī)酸，選自鹽酸和硫酸；更優(yōu)選地，所述酸化至pH?2～3。

優(yōu)選地，在采用電滲析分離純化西司他丁之后，所述方法還包括濃縮西司他丁的步驟。

優(yōu)選地，所述濃縮在減壓條件下進(jìn)行，濃縮至重量為原西司他丁含量的2～10倍，優(yōu)選為5倍。

優(yōu)選地，在濃縮西司他丁之前，所述方法還包括先用有機(jī)溶劑萃取西司他丁的步驟；所述有機(jī)溶劑優(yōu)選選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯和乙酸丁酯，優(yōu)選二氯甲烷。