[發(fā)明專利]多糖-蛋白軛合物疫苗有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201110053968.7 | 申請日： | 2004-08-06 |
| 公開（公告）號： | CN102151331A | 公開（公告）日： | 2011-08-17 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 車恒·羅伯特·李;卡爾·E·弗拉施 | 申請（專利權(quán)）人： | 美國政府健康及人類服務(wù)部 |
| 主分類號： | A61K39/02 | 分類號： | A61K39/02;A61K39/09;A61K39/095;A61K39/102;A61K39/112;A61K39/385;A61K47/48;A61P31/04 |
| 代理公司： | 北京英賽嘉華知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11204 | 代理人： | 王達佐;洪欣 |
| 地址： | 美國馬*** | 國省代碼： | 美國;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 多糖 蛋白 軛合物 疫苗 | ||
1.制備軛合物疫苗的方法，該方法包括：
將多糖與1-氰-4-二甲基銨吡啶四氟硼酸反應(yīng)，由此得到氰酸鹽活化的多糖溶液；
在pH約為6至約7，存在1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的條件下，將蛋白與肼或己二酸二酰肼反應(yīng)，由此得到酰肼活化的蛋白溶液；
將所述酰肼活化的蛋白溶液的pH升高至約7.0到約11；
通過緩沖液更換將所述酰肼活化的蛋白溶液的pH調(diào)至約10.0到約11.0；
在pH約6至約8的條件下，將所述氰酸鹽活化的多糖與酰肼活化的蛋白反應(yīng)，得到能刺激免疫應(yīng)答的軛合物疫苗。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氰酸鹽活化的多糖與酰肼活化的蛋白的反應(yīng)步驟是在沒有封閉劑的條件下進行的。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述多糖選自腦膜炎球菌多糖，肺炎球菌多糖，b型嗜血流感桿菌多糖，傷寒桿菌Vi多糖，以及B型鏈球菌多糖。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述蛋白選自破傷風類毒素，白喉類毒素，CRM197以及腦膜炎球菌蛋白。
5.制備軛合物疫苗的方法，該方法包括：
在pH約為6至約7，存在1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的條件下，將蛋白與1-氨基-2，3-丙二醇(APDO)反應(yīng)，由此得到APDO修飾的蛋白溶液；
通過緩沖液更換將所述APDO修飾的蛋白溶液的pH調(diào)至約10.0到約11.0；
將所述APDO修飾的蛋白與氧化劑反應(yīng)，由此得到醛活化的蛋白溶液；
通過緩沖液更換將所述醛活化的蛋白溶液的pH從約10.0調(diào)至約11.0；
在pH約6至約8的條件下，將所述酰肼活化的多糖與醛活化的蛋白反應(yīng)，由此得到含有一或多個C＝N雙鍵的軛合物；及
將所述軛合物的全部C＝N雙鍵基本還原成C-N單鍵，由此得到能刺激免疫反應(yīng)的軛合物疫苗。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述多糖選自腦膜炎球菌多糖，肺炎球菌多糖，b型嗜血流感桿菌多糖，傷寒桿菌Vi多糖，以及B型鏈球菌多糖。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述蛋白選自破傷風類毒素，白喉類毒素，CRM197以及腦膜炎球菌蛋白。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其中通過以下步驟來制備酰肼活化的多糖：
在溶液中將多糖與氧化劑反應(yīng)，由此得到醛活化的多糖；
將所述醛活化的多糖與己二酸二酰肼反應(yīng)，得到含有一或多個C＝N雙鍵的中間體；以及
將所述中間體的全部C＝N雙鍵基本還原成C-N單鍵，由此得到酰肼活化的多糖。
9.如權(quán)利要求5所述的方法，其中通過以下步驟來制備酰肼活化的多糖：
將多糖與1-氰-4-二甲基銨吡啶四氟硼酸反應(yīng)，由此得到氰酸鹽活化的多糖；
將所述氰酸鹽活化的多糖與己二酸二酰肼反應(yīng)，由此得到酰肼活化的多糖。
10.如權(quán)利要求5所述的方法，其中通過以下步驟來制備酰肼活化的多糖：
在1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在的條件下，將多糖與己二酸二酰肼反應(yīng)，由此得到酰肼活化的多糖。
11.軛合物疫苗，所述軛合物疫苗包括至少一種多糖部分和至少一種蛋白部分，其中所述多糖部分與所述蛋白部分通過至少一種式-C(＝O)-NH-NH-C(＝NH)-O-的連接基團相連接。
12.如權(quán)利要求11所述的軛合物疫苗，其中所述軛合物疫苗含有通過多個連接基團將多個多糖部分與多個蛋白部分交聯(lián)形成的晶格結(jié)構(gòu)。
13.如權(quán)利要求11所述的軛合物疫苗，其中所述多糖選自腦膜炎球菌多糖，肺炎球菌多糖，b型嗜血流感桿菌多糖，傷寒桿菌Vi多糖，以及B型鏈球菌多糖。
14.如權(quán)利要求11所述的軛合物疫苗，其中所述蛋白選自破傷風類毒素，白喉類毒素，CRM197以及腦膜炎球菌蛋白。
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