[發明專利]一種鼻腔給藥制劑及其應用

有效

• 申請號: 201110053620.8
• 申請日: 2011-03-07
• 公開（公告）號: CN102166219A
• 公開（公告）日: 2011-08-31
• 發明（設計）人: 朱德領;王升啟;郭錳;金義光;李淼;魯丹丹;張玉林;仲婕;張金鐘;李劍波;高嬋
• 申請（專利權）人: 杭州天龍藥業有限公司;中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所
• 主分類號: A61K31/711
• 分類號: A61K31/711;A61P31/16
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏

技術領域

本發明屬化學制藥領域，是以一種反義寡核苷酸藥物流感泰得(其序列為：5’-CCTTGTTTCTACT-3’)為主成份的鼻腔給藥制劑，用于H1N1、H3N2和H5N1流感病毒感染的預防和治療。

背景技術

流感是嚴重危害人類生命與健康的一種急性、病毒性呼吸道傳染病，每年冬春季節均有大規模爆發與流行，每次流行都會造成全世界300～500萬的嚴重流感病例。流感病毒具有傳播速度快、變異快、危害大的特點，疫苗預防難度大，現有的抗流感藥物品種少，特別容易產生耐藥，據WHO報道，對于抗流感的主力藥物奧司他韋(商品名“達菲”)，在多國已出現耐藥的突變株，而季節性流感病毒已對其完全耐藥。臨床上可選用針對流感病毒M2蛋白的抗A型流感藥物金剛烷胺及其類似藥物金剛乙胺，因存在神經毒性、易產生耐藥毒株和對B型流感病毒無效等缺陷，限制了其在臨床上的廣泛應用。新的流感大流行隨時都可能爆發，在這種情況下，研究開發具有預防和治療作用的抗流感藥物就顯得尤為重要和緊迫。

“流感泰得(Flutide，FT)”是人工合成的硫代脫氧寡核苷酸，以流感病毒基因組RNA3’末端復制相關的保守序列為靶點，抑制相關基因的復制、轉錄及病毒裝配等過程，從而干擾致病蛋白的產生，達到治療疾病的目的。與傳統的小分子藥物比較，流感泰得具有以下作用特點：1)廣譜——作用的靶基因在各亞型流感病毒中均非常保守，因此具有廣譜抗流感作用；2)特異性高——根據核酸雜交原理，只結合流感病毒基因；3)作用機理新、效率高——靶向病毒基因組而非蛋白質，既可以阻斷復制，也可以阻斷翻譯；4)不會產生耐藥——由于是與病毒RNA結合后激活體內的RNA酶，將結合的病毒RNA切割，因此不會產生耐藥的問題。流感泰得的序列已獲得國內專利授權(ZL97120355.5)。

一般情況下，要實現肺部靶向輸送藥物并不容易，但已有一些吸入性局部治療作用的藥物上市，包括β-受體阻滯劑(腎上腺素、沙丁胺醇、沙美特羅等)；抗膽堿能藥物(異丙托溴銨、塞托溴銨等)；皮質激素(地塞米松、曲安奈德、氟尼縮松等)；抗炎藥物(色甘酸鈉、奈多羅米鈉)等，已經取得一些成功。還有一些尚在研發中的藥物，如蛋白多肽類藥物，包括DNA酶類、紅細胞生素、抗胰蛋白酶；抗感染藥物(如妥布霉素)；止痛藥物(如嗎啡，芬太尼)；疫苗；激素等。因此，流感泰得制劑劑型設計成鼻用給藥制劑，具有一定的科學性和前瞻性。同時，為寡核苷酸類藥物提供了一種非注射給藥途徑，因為寡該類藥物口服效果低，只限于注射給藥，其它途徑的給藥方式還未有研究成果，這為寡核苷酸的應用開辟了一條新的途徑。

發明內容

本發明針對現有技術的缺陷提供一種鼻腔給藥制劑，該鼻腔給藥制劑是以一種反義寡核苷酸藥物——流感泰得(序列為5’-CCTTGTTTCTACT-3’)為有效成分的鼻腔給藥制劑。

本發明還涉及該鼻腔給藥制劑在制備預防和治療H1N1、H3N2和H5N1流感病毒感染的藥劑中的應用。

本發明的上述技術問題是通過以下技術方案得以實施的：

一種鼻腔給藥制劑，其有效成分為流感泰得，還含有適量的防腐劑、緩沖液和可藥用輔料，該制劑的pH值為7～8。所述的防腐劑是不影響藥物的理化性質、且在抑菌濃度下對人體無害、無刺激性和特殊的臭味的試劑，常用的防腐劑有尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、羥苯乙酯、山梨酸鉀、苯甲酸、苯扎溴銨、醋酸氯己定、鄰苯基苯酚、桉油、桂皮油或薄荷油等。

流感泰得因為分子量大、脂溶性差，難以被鼻黏膜吸收，因此發明人通過選擇一些有效的藥學輔料，增加藥物的轉運速度、改變藥物的親水親脂性和減少鼻腔中酶的抑制。本發明的鼻腔給藥制劑不僅穩定性好、給藥劑量準確、容易使用、便于攜帶和患者依從性好等特點，而且能提高藥物的生物利用度，速效，以及具有藥物本身肺部靶向性的特點。

本發明的流感泰得鼻腔給藥制劑，其有效成分為流感泰得，輔以藥劑學上有效的輔料，用適宜的方法制成鼻用噴霧劑、粉霧劑、滴鼻劑、軟膏劑或凝膠劑。通過比較鼻腔給藥與靜脈給藥兩種途徑下肺組織中流感泰得的含量，發現經過鼻腔給藥后，肺組織中藥物含量遠遠高于靜脈給藥，本發明具有副作用小、用藥量小，使用安全，速效以及患者依從性好的特點，可以預防和治療H1N1、H3N2、H5N1流感作用。