[發明專利]一種別嘌醇的精制方法

無效

• 申請號: 201110053382.0
• 申請日: 2011-03-07
• 公開（公告）號: CN102153560A
• 公開（公告）日: 2011-08-17
• 發明（設計）人: 李隆
• 申請（專利權）人: 江蘇紅豆杉藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所 32104
• 代理人: 曹祖良

技術領域

一種別嘌醇的精制方法，具體是指別嘌醇轉化為別嘌醇鈉鹽，在比較低的溫度下增大溶解度、脫色精制，然后再酸化成別嘌醇精制方法，屬于化學反應精制技術領域。

背景技術

別嘌醇抗痛風藥，適用于原發性或繼發性血清尿酸增多的各種疾病，如痛風、急性或慢性白血病。

一般制備方法：將氰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、乙酐放在反應罐中回流反應4h，縮合得到α-乙氧次甲基氰乙酸乙酯；再將其溶解在乙醇中，加入水合肼，加熱回流反應6h得3-氨基-4-乙氧羰基吡唑；最后與甲酰胺一起加熱回流反應8h環合得到別嘌醇。用蒸餾水溶解，活性炭脫色，得精制的別嘌醇。

粗品精制時，因別嘌醇極微溶于水和一般有機溶劑而制約其精制生產量。精制生產時最高溶解度只有1％，且需要在90～100℃條件下，收率低于80％。蒸汽消耗量很大，冷卻時又需要大量冷卻水。

發明內容

本發明的目是克服現有別嘌醇精制方法的缺陷，提供了一種簡單、低能耗、可以將溶解量提高5～10倍，同時可以使收率提高的精制方法。

本發明的技術方案：一種別嘌醇的精制方法，步驟如下：

(1)堿性溶解：按別嘌醇粗品：純化水質量比為1∶1.5～2的比例溶解；用固體堿配置濃度為0.1～2.5mol/L的稀堿液，室溫下加入配置的別嘌醇粗品純化水溶液中，攪拌至溶清，控制pH?6～8；溶液處于中性則不會因強堿而破壞。

所述固體堿為NaOH固體、KOH固體、NaCO₃固體或NaHCO₃固體。

反應方程如下：

(2)脫色過濾：在步驟(1)所得溶液中加入別嘌醇粗品重量5％～10％的活性炭，40～60℃下攪拌脫色1～3小時，趁熱過濾1～2次；脫色時溫度比常規的98℃低，同時因是其鈉鹽溶液，過濾時不存在堵塞，不會因產品析出吸附在活性炭中而導致收率降低。

(3)濾液酸化：配置0.1～2.5mol/L的稀酸溶液，將稀酸溶液緩慢加入到步驟(2)脫色過濾后的濾液中，析出白色固體，控制溶液pH?6～8，攪拌20～40分鐘過濾；加入的稀酸溶液中的酸與別嘌醇粗品摩爾比是1∶0.9～1.05；所得濾餅用純化水水洗1～3次，80～105℃下干燥后得精制產品別嘌醇；溶液處于中性則不會因強酸而破壞。

所述稀酸溶液為HCl溶液、H₂SO₄溶液、H₃PO₄溶液、HCOOH溶液或CH₃COOH溶液中的一種。

反應方程如下：

步驟(1)所述堿性溶解中控制pH為7。

別嘌醇的質量指標檢測按《中華人民共和國藥典》2005版所述。

本發明的有益效果：本精制方法所用原料價廉易得，反應及處理條件溫和，產物收率及純度高，在原有的設備條件下經過適當的完善可以大大精制的產量，便于實現產業化。本發明可以將溶解量提高5～10倍，同時可以使收率提高。

具體實施方式

以下對本發明的優選實施例進行說明，應當理解，此處所描述的優選實施例僅用于說明和解釋本發明，并不用于限定本發明。

實施例1

(1)堿性溶解：在100mL三口瓶中先加入10毫升純化水，再加入5g(0.036mol)別嘌醇粗品，開啟攪拌，慢慢加入0.5mol/LNaOH溶液65mL，控制pH6～7直至溶解，得到淡黃色液體。

(2)脫色：加入針用活性炭0.5g，60℃下攪拌脫色1h，趁熱過濾。

(3)濾液酸化：配置0.5mol/L?HCl溶液66mL(0.033mol)，將濾液置于250mL三口瓶中，攪拌情況下緩慢加入，有白色物體析出，保持PH約為6～7之間。加完后繼續攪拌20分鐘過濾，濾餅用冷水洗3次，100℃干燥，得到類白色固體4.1g，收率為82％。質量指標：鑒別(顯色、UV、IR)符合規定；重金屬≤20ppm；熾灼殘渣≤0.01％；HPLC產品含量99.8％；有關物質：單個雜質0.075％，總雜質0.20％。

實施例2

(1)堿性溶解：在250mL三口瓶中先加入15毫升純化水，再加入10g(0.0734mol)別嘌醇粗品，60℃水浴，開啟攪拌，慢慢加入1.0mol/L?NaOH溶液73mL，控制pH6～7直至溶解，得到淡黃色液體。

(2)脫色：加入針用活性炭0.8g，60℃下攪拌1h，趁熱過濾。