[發(fā)明專(zhuān)利]一種N-(萘氧烷基)雜芳基哌啶化合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110049708.2
• 申請(qǐng)日: 2011-03-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102161658A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 隋強(qiáng);顧維鈞;時(shí)慧麟
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類(lèi)號(hào): C07D413/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D413/04;A61K31/454;A61P25/18
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長(zhǎng)明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體的說(shuō)是涉及一種N-(萘氧烷基)雜芳基哌啶化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

精神病是由于人體丘腦、大腦功能的紊亂，而導(dǎo)致患者在感知、思維、情感和行為等方面出現(xiàn)異常。精神病多在青壯年時(shí)期發(fā)病，有的間歇發(fā)作，有的持續(xù)進(jìn)展，并且逐漸趨于慢性化，復(fù)發(fā)率高、致殘率高，如不積極治療，可出現(xiàn)精神衰退和人格改變，不能適應(yīng)社會(huì)生活，難以完成對(duì)家庭和社會(huì)應(yīng)擔(dān)負(fù)的責(zé)任。隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，工作和生活的壓力不斷增大，精神病患者正在逐年增多，目前我國(guó)有精神病患者1億人，世界范圍內(nèi)精神病患者約占世界人口的1％，由此病引起的直接或間接經(jīng)濟(jì)損失每年200～300億美元，因此精神病的發(fā)病已成為一個(gè)重大的社會(huì)問(wèn)題(醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)2007，26：525-527)。

目前臨床應(yīng)用的抗精神病藥物主要分為典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物兩類(lèi)。

典型抗精神病藥物又稱(chēng)傳統(tǒng)抗精神病藥物，代表藥物有氯丙嗪、氟哌啶醇等。這一類(lèi)藥物對(duì)陽(yáng)性精神病癥狀有效，對(duì)陰性癥狀和認(rèn)識(shí)功能損害無(wú)效，不良反應(yīng)多，對(duì)心血管及肝臟毒性較大，目前已不再被廣泛使用，成為二線用藥。

非典型抗精神病藥物又稱(chēng)非傳統(tǒng)抗精神病藥物，是在20世紀(jì)60年代開(kāi)發(fā)的，具有拮抗5-羥色胺和去甲腎上腺素受體雙重阻斷作用，代表藥物有利培酮、齊拉西酮、奧氮平、喹地平等。這一類(lèi)抗精神病化合物對(duì)5-HT_2A和多巴胺D₂受體起聯(lián)合拮抗作用，可選擇性阻斷多種受體，它們對(duì)5-HT_2A和D₂受體有高度親和力，其作用部位除了中腦邊緣系統(tǒng)，還有前額葉。在前額葉主要拮抗5-HT_2A受體，于是便解除了5-HT_2A受體對(duì)多巴胺(DA)的抑制作用，調(diào)節(jié)前額葉功能使其恢復(fù)正常，達(dá)到治療癥狀的作用(醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)2007；26：525-527)。

現(xiàn)有臨床應(yīng)用的抗精神病藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí)仍存在諸多問(wèn)題，因此有必要開(kāi)發(fā)作用更強(qiáng)，但不良反應(yīng)較輕的新型多靶點(diǎn)藥物。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明目的是針對(duì)現(xiàn)有的臨床應(yīng)用的抗精神病藥物作用位點(diǎn)單一的缺陷，提供一種多作用靶點(diǎn)的N-(萘氧烷基)雜芳基哌啶化合物。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種式I所示N-(萘氧烷基)雜芳基哌啶化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，

其中，n為0、1、2或3，R為乙酰氨基、乙酰氧基、乙酰硫基、肟基、氨基、氨基羰基、二甲氨基、二乙氨基、羥基、三氟甲基、三氟乙酰基、氰基、苯基、醛基、苯甲酰基、氟、氯、溴或碘。

其中，所述藥學(xué)上可接受的酸加成鹽優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽或甲磺酸鹽。

本發(fā)明還提供了一種式I所示N-(萘氧烷基)雜芳基哌啶化合物的制備方法，包括以下步驟：

步驟1、式II所示化合物與式III所示化合物溶于有機(jī)溶劑，在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿存在下，發(fā)生N-烷基化反應(yīng)；

步驟2、收集步驟1所得反應(yīng)液，與水混勻，加入極性溶劑萃取，收集極性溶劑層溶液，干燥即得；

其中，X為氟、氯、溴或碘，n為0、1、2或3，R為乙酰氨基、乙酰氧基、乙酰硫基、肟基、氨基、氨基羰基、二甲氨基、二乙氨基、羥基、三氟甲基、三氟乙酰基、氰基、苯基、醛基、苯甲酰基、氟、氯、溴或碘。

本發(fā)明所述式II所示化合物為6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異惡唑，其鹽酸鹽已商品化。

本發(fā)明所述式III所示化合物可以利用已商品化的原料式IV所示化合物方便的制備，制備方法具體為式IV所示化合物與濃鹽酸100℃回流反應(yīng)，冷卻析晶，過(guò)濾后所得固體，再與碳酸鉀和鹵代丙烷回流反應(yīng)，過(guò)濾后，濃縮干燥即得。

本發(fā)明所述制備方法式II所示化合物與式III所示化合物在有機(jī)溶劑中溶化為溶液后發(fā)生N-烷基化反應(yīng)生成產(chǎn)物。

優(yōu)選的，所述式II所示化合物與所述式III所示化合物的摩爾比為1∶0.9～1.2。

有機(jī)溶劑是指溶劑中包含碳原子的能溶解不溶于水的物質(zhì)的一類(lèi)有機(jī)化合物，包括鏈烷烴、烯烴、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烴、氫化烴、萜烯烴、鹵代烴、雜環(huán)化物、含氮化合物及含硫化合物等多類(lèi)物質(zhì)，在常溫常壓下呈液態(tài)，具有較大的揮發(fā)性，在溶解過(guò)程中，溶質(zhì)與溶劑的性質(zhì)均無(wú)改變。

其中，作為優(yōu)選，本發(fā)明所述制備方法所述有機(jī)溶劑為DMF、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈或二氯甲烷中的一種。