[發明專利]一種紅根草鄰醌的合成方法

無效

• 申請號: 201110047334.0
• 申請日: 2011-02-28
• 公開（公告）號: CN102070431A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發明（設計）人: 賴宜生;桂力;賴忠輝;賈京浩;趙振平;楊紅雙;劉舞揚;張奕華
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07C50/14
• 分類號: C07C50/14;C07C46/06;C07C69/757;C07C43/215
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技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種式(I)所示的具有良好抗腫瘤活性的天然產物紅根草鄰醌的合成方法。

背景技術

醌類化合物在抗菌、抗病毒、抗腫瘤等方面表現出引人注目的生物活性。近年來，萘醌類化合物的抗腫瘤活性更是倍受人們關注，有些萘醌類化合物如紫草素、絲裂霉素C等已作為抗癌藥物用于臨床治療，有些化合物如β-拉帕酮、藍雪醌等則已進入臨床試驗階段(天然產物研究與開發，2005，17：104-107)。

紅根草鄰醌(I)是中國科學院上海藥物研究所張金生課題組于上世紀80年代從民間用藥紅根草(Salvia?prionitis?Hance)中提取得到的全新化學結構的天然產物(植物學報，1988，30：524-527)。體外測試表明，紅根草鄰醌對人白血病HL-60細胞、淋巴白血病P388細胞、肺癌SPC-A4細胞和胃癌SGC-7901細胞的增殖抑制IC₅₀平均值為2.11μM，并且對G⁺細菌(枯草桿菌、金黃色葡萄球菌等)有明顯的抑制作用(Bioorg?Med?Chem?Lett，1999，9：2731-2736)。張金生等以紅根草鄰醌為先導化合物合成了一系列衍生物，結果表明大部分化合物具有良好的抗腫瘤活性，其中沙爾威辛已開展II期臨床研究(CN1990448，CN112742)。

鑒于紅根草鄰醌獨特的化學結構及生物活性，具有深入開展結構優化和藥效學研究的重要意義，因此，有效地獲取該化合物成為相關研究的物質基礎。目前，紅根草鄰醌主要通過兩種途徑獲得：其一，通過植物提取的方法，但其提取率僅為萬分之五(植物學報，1988，30：524-527)；其二，通過化學合成手段獲得。Matsumoto等最先以(+)-脫氫松香酸甲酯為起始原料，經15步反應制得紅根草鄰醌(Bull?Chem?Soc?Jpn，1993，66：3053-3057)，其合成路線如下：

試劑與條件：i)CH₃COCl，AlCl₃，CS₂，reflux，86％；ii)m-CPBA，(cat)p-TsOH，ClCH₂CH₂Cl，reflux，75％；iii)NaOH，MeOH-H₂O(9∶1)，90％；iv)CH₃I，t-BuOK，t-BuOH，51％；v)LiAlH₄，Et₂O；vi)p-TsCl，Pyr；vii)Zn，NaI，DMF，84.7％(v，vi，vii?three?steps)；viii)Jones?reagent，75％；ix)SeO₂，benzene，reflux，95％；x)AlCl₃，EtOH-CH₂Cl₂，xi)Ac₂O，Pyr，10hr，97％(x，xi?two?steps)；xii)NaBH₄，CeCl₃·7H₂O，CH₃OH，0℃，0.5hr；v)p-TSOH，benzene，1hr，59％(xi，xii?two?steps)；vi)LiAlH₄，Et₂O，0℃，1hr，89％；vii)Fremy’s?salt，KH₂PO₄，THF，H₂O，66％.

張金生等在Matsumoto方法的基礎上直接以鐵銹醇為起始原料進行半合成，經7步反應，以較好的收率獲得了紅根草鄰醌(Chin?Chem?Lett，2001，12：297-300)，其合成路線如下：

試劑與條件：i)Ac₂O，Pyr，10hr，92％；ii)CrO₃，AcOH，3hr，85％；iii)DDQ，cat?SeO₂，benzene，83％

段文虎等以對甲氧基苯基乙酸為起始原料，經12步反應，制得紅根草鄰醌(Chin?Chem?Lett，1997，8：695-696)，其合成路線如下：