[發(fā)明專利]磷酰胺酯喜樹堿衍生物以及其制備方法、藥物組合物和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110045298.4
• 申請日: 2011-02-24
• 公開（公告）號: CN102161680A
• 公開（公告）日: 2011-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周文強;鄧靜;張慶華
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南方盛華美醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 黃革生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及抗癌藥領(lǐng)域，更具體涉及用于治療癌癥的磷酰胺酯喜樹堿衍生物，還涉及它們的制備方法、藥物組合物和用途。

背景技術(shù)

天然喜樹堿(CPT)具有一個由喹啉環(huán)(A環(huán)和B環(huán))、吡咯烷(C環(huán))、α-吡啶酮(D環(huán))以及一個六元內(nèi)酯環(huán)(E環(huán))的稠環(huán)體系構(gòu)成的五環(huán)結(jié)構(gòu)。CPT僅在20-位有一個不對稱中心，并且由于叔羥基的S-構(gòu)型而顯右旋。CPT是一種細(xì)胞毒性生物堿，其最先由Wall小組報道，他們從一種原生于中國的植物——喜樹(Camptotheca?accuminata，Nyssaceae)的葉子和樹皮中分離出并確證出CPT，開拓了其應(yīng)用先河(J.Am.Chem.Soc.88，3888，1966)。CPT的主要細(xì)胞靶點是拓?fù)洚悩?gòu)酶I(topo?I)，該酶參與在DNA復(fù)制過程中通過雙DNA的瞬時單鏈剪切、解鏈和再連接的超螺旋染色體DNA的松弛作用。CPT在共價二元topo?I-DNA復(fù)合物的界面結(jié)合，形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，其阻止解鏈后的DNA的再連接，因此導(dǎo)致復(fù)制介導(dǎo)的雙鏈斷裂和DNA損傷。因為CPT抑制可以導(dǎo)致在細(xì)胞循環(huán)的S階段的細(xì)胞死亡，CPT在抗癌藥開發(fā)中已經(jīng)成為一個深入研究的焦點(NatureReview/Cancer，October?2006?Vol.6，pp789-802；Bioorg.Med.Chem.，2004，12，pp1585-1604)。

CPT不溶于水或者其他的適宜給藥的含水性介質(zhì)，在pH＝7或以上，CPT的內(nèi)酯環(huán)(E-環(huán))被水解形成羧酸衍生物。CPT的羧酸衍生物溶于水，但是沒有所需的生物活性且在臨床上毒性很高。內(nèi)酯環(huán)(E-環(huán))水解開環(huán)的反應(yīng)在生理條件下會加劇，原因是在生理條件下，該羧酸衍生物較天然喜樹堿優(yōu)先(高150倍)結(jié)合到人血清蛋白(J.Med.Chem.1993，36，2580；Anal.Biochem.1993，212，285；Biochemistry，1994，33，10325；Biochemistry，1994，33，10325；Pharm.Sci.1995，84.518)。CPT的水不溶性和其羧酸衍生物的臨床毒性這兩個難以克服的制約因素使得天然喜樹堿不能作為抗癌化療劑在臨床應(yīng)用(Nature?Review/Cancer，October?2006?Vol.6，pp789-802)。由此可見，通過化學(xué)修飾CPT來提高其在體內(nèi)的內(nèi)酯穩(wěn)定性和水溶性是基于CPT的抗癌藥研發(fā)中藥物化學(xué)努力的焦點(Bioorg.Med.Chem.，2004，12，pp1585-1604；Chem.Rev.，2009，109(1)，pp?213-235)。

在以往的公開報道中，在保持一定生物活性的前提下提高水溶性的成功嘗試主要集中在于CPT的A、B、C環(huán)上引入親水基團(tuán)(Bioorg.Med.Chem.，2004，12，pp1585-1604；Chem.Rev.，2009，109(1)，pp?213-235)。然而，與天然喜樹堿相比，這類稠環(huán)體系上的附加的化學(xué)修飾基團(tuán)在一定程度下影響了CPT與共價二元topo?I-DNA復(fù)合物形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，從而導(dǎo)致這類衍生物(例如抑制癌細(xì)胞生長的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物拓?fù)涮婵礣opotecan)的生物活性普遍低于CPT(Nature?Review/Cancer，October?2006Vol.6，pp789-802；Bioorg.Med.Chem.，2004，12，pp1585-1604)。另外，A、B、C環(huán)上的化學(xué)修飾未能緩解E-環(huán)內(nèi)酯的水解。一般認(rèn)為，E-環(huán)內(nèi)酯的水解是受20(S)-羥基與相鄰羰基之間氫鍵相互作用促進(jìn)的(Bioorg.Med.Chem.，2004，12，pp1585-1604；Chem.Rev.，2009，109(1)，pp?213-235)。早期的報道顯示，為了提高CPT的E-環(huán)內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性，一般通過用例如烷基或者酰基與20(S)-羥基成醚或者酯來使得20(S)-羥基不能與相鄰羰基之間形成氫鍵，從而防止由此而加速的E-環(huán)內(nèi)酯的水解反應(yīng)。但是由于該20(S)-羥基對于喜樹堿的藥物活性至關(guān)重要，失去20(S)-羥基的CPT衍生物被證明一般不具有抗癌活性(Organic?Lett.，2004，6(3)，pp321-324；Bioorg.Med.Chem.，2004，12，pp1585-1604；Chem.Rev.，2009，109(1)，pp213-235)。