[發明專利]磷酰胺酯喜樹堿衍生物以及其制備方法、藥物組合物和用途

無效

• 申請號: 201110045298.4
• 申請日: 2011-02-24
• 公開（公告）號: CN102161680A
• 公開（公告）日: 2011-08-24
• 發明（設計）人: 周文強;鄧靜;張慶華
• 申請（專利權）人: 湖南方盛華美醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生

1.式I的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物：

式I

其中：

X代表O、S、NH；

R¹、R²可以相同或不同，獨立地代表H或烷基，所述烷基任選被鹵素、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜脂環基取代；

或者R¹和R²與它們所連接的N原子一起形成5-10元氮雜環，其任選被鹵素、羥基、巰基、烷基、鹵代烷基、氨基、腈基、硝基、烷氧基、烷硫基取代；

R³代表H、烷基或在生理條件下能被酶水解掉的基團，其中所述烷基任選被鹵素、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜脂環基取代。

2.根據權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中X代表O，如式II所示：

式II

其中R¹、R²和R³如權利要求1中所定義。

3.根據權利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中R³代表H，如式III所示：

式III

其中R¹和R²如權利要求1中所定義。

4.根據權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中R³代表在生理條件下能被酶水解掉的基團，優選代表任選被取代的酰基，取代基選自：鹵素、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、烷氧基羰基、任選被1或2個烷基取代的氨基甲酰基，優選選自烷氧基羰基、任選被1或2個烷基取代的氨基甲酰基。

5.根據權利要求4所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中所述的在生理條件下能被酶水解掉的基團是任選被取代的乙酰基，取代基選自：鹵素、羥基、巰基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、烷氧基羰基、任選被1或2個烷基取代的氨基甲酰基，優選選自烷氧基羰基、任選被1或2個烷基取代的氨基甲酰基。

6.根據權利要求5所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中所述的在生理條件下能被酶水解掉的基團是乙酰基、乙基氨基甲酰基乙酰基、二乙基氨基甲酰基乙酰基、二異丙基氨基甲酰基乙酰基。

7.根據權利要求1-6中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中R¹和R²與它們所連接的N原子一起形成5-10元氮雜環，優選5-9元氮雜環，其任選被鹵素、羥基、巰基、烷基、鹵代烷基、氨基、腈基、硝基、烷氧基、烷硫基取代。

8.根據權利要求7所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中R¹和R²與它們所連接的N原子一起形成吡咯烷、嗎啉、順式-2，6-二甲基嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、3-甲氧基哌啶、哌嗪、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、二氫吲哚、二氫異吲哚、全氫化異吲哚、5-溴二氫異吲哚、5-氟二氫異吲哚、4-溴二氫異吲哚、4-氟二氫異吲哚、5-氨基二氫異吲哚、4-氨基二氫異吲哚、5-羥基二氫異吲哚、4-羥基二氫異吲哚、5-硝基二氫異吲哚、4-硝基二氫異吲哚、5-三氟甲基二氫異吲哚、5-氰基甲基二氫異吲哚、4-氰基甲基二氫異吲哚、5-三氟甲基二氫異吲哚、4-三氟甲基二氫異吲哚。

9.根據權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中X代表NH，R³代表H或烷基。

10.根據權利要求9所述的化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、水合物，其中X代表NH，R¹和R²中的一個是氫，另一個與R³相同，代表烷基，優選代表C₁-C₈烷基，更優選C₁-C₆烷基，最優選甲基或乙基。