[發(fā)明專利]一種扎托布洛芬的緩釋藥物組合物及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110045009.0
• 申請(qǐng)日: 2011-02-24
• 公開（公告）號(hào): CN102648900A
• 公開（公告）日: 2012-08-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 左佼;史淼;張潔;高春生
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川滇虹醫(yī)藥開發(fā)有限公司;滇虹藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/22
• 分類號(hào): A61K9/22;A61K31/38;A61K47/02;A61K47/12;A61K47/26;A61K47/38;A61P29/00
• 代理公司: 成都和睿達(dá)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51217
• 代理人: 陶紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種扎托布洛芬的緩釋藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種含有堿化劑的扎托布洛芬緩釋藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

式I

扎托布洛芬(10，11-二氫-α-甲基-10-氧二苯并[b，f]噻蒎-2-乙酸)(式I)是由日本Chemiphar和Zeria公司研制成功的新一代COX非特異性抑制劑，是一種強(qiáng)效的非甾體鎮(zhèn)痛抗炎藥。與藥理作用相關(guān)的化合物如布洛芬、吲哚美辛、洛索洛芬鈉、雙氯芬酸鈉等相比，扎托布洛芬的鎮(zhèn)痛作用，尤其是對(duì)由緩激肽誘發(fā)的疼痛反應(yīng)作用較強(qiáng)，同時(shí)對(duì)急性、亞急性及慢性炎癥的作用也較強(qiáng)。還有，扎托布洛芬的安全指數(shù)較高，對(duì)胃腸道的損害作用極低，出現(xiàn)重大不良反應(yīng)如急性腎功能不全、肝功能障礙、以及消化性潰瘍等的概率低于＜0.1％。因此，扎托布洛芬具有高效低毒的特點(diǎn)，在臨床上廣泛應(yīng)用于慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)痛、腰痛病、肩周炎、頸肩腕綜合癥以及手術(shù)后、外傷后、拔牙后的消炎鎮(zhèn)痛等。

扎托布洛芬于1993年首次在日本上市，1999年在韓國上市，2003-2004年又有8家公司在日本上市銷售。但目前國內(nèi)外上市銷售的扎托布洛芬制劑均為普通片劑，規(guī)格為每片80mg，給藥次數(shù)多，一日三次，病人順應(yīng)性較差，同時(shí)頻繁給藥造成的血藥濃度峰谷波動(dòng)有可能引起安全性問題。因此，有必要將其制成口服緩控釋制劑，減少給藥次數(shù)和血藥濃度波動(dòng)，從而增加患者依從性和提高用藥安全性。

CN101278932A和CN101297790A相繼公開了含扎托布洛芬的緩釋藥物組合物，但其釋藥機(jī)制和技術(shù)方案以及實(shí)施例中均沒有明確的調(diào)控主藥扎托布洛芬溶解度措施。由于扎托布洛芬為弱酸性化合物，在低pH值(pH2至pH?5范圍內(nèi))溶液或水中幾乎不溶，隨著pH值升高，其溶解度逐漸增大，油水分配系數(shù)相應(yīng)減小。因此，主藥扎托布洛芬的這種pH依賴的溶解度性質(zhì)有可能影響其被生物機(jī)體吸收的程度或造成吸收不規(guī)則，從而影響甚至限制它的生物利用度和治療功效。

因此，現(xiàn)有技術(shù)不能保證扎托布洛芬緩釋制劑具備基本的生物利用度(大于80％)，仍需要研制出一種具有更高生物利用度的，制備簡單、成本低的口服扎托布洛芬緩釋藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容

經(jīng)研究，我們出人意料地發(fā)現(xiàn)了一種新的扎托布洛芬緩釋組合物，與現(xiàn)有技術(shù)相比，這種扎托布洛芬緩釋組合物，具體地說，是內(nèi)含堿化劑的扎托布洛芬緩釋組合物，具有生物利用度高、處方簡單、易操作、質(zhì)量穩(wěn)定、可控性強(qiáng)、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明提供了一種通過堿化劑調(diào)節(jié)片劑內(nèi)部微環(huán)境pH值來控制扎托布洛芬釋放的緩釋藥物組合物及其制備方法。該緩釋藥物組合物口服后，扎托布洛芬在其周圍堿化劑造成的偏堿性環(huán)境下，溶解度增大，藥物快速釋放、快速吸收，快速達(dá)到有效血藥濃度，同時(shí)伴隨著堿化劑的不斷釋出，扎托布洛芬周圍的微環(huán)境pH值逐漸降低，溶解度下降，繼而使扎托布洛芬緩慢釋放，較長時(shí)間維持有效血藥濃度。該扎托布洛芬緩釋藥物組合物中的堿化劑修正了藥物的溶解度狀態(tài)，進(jìn)而提高藥物的吸收，使組合物口服后藥物起效快，維持時(shí)間長，毒副作用低，患者順應(yīng)性好，并且該緩釋藥物組合物生產(chǎn)工藝簡單，重現(xiàn)性好。

本發(fā)明的目的是這樣來實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明所說的扎托布洛芬緩釋藥物組合物包括a.活性成分扎托布洛芬；b.堿化劑；c.其他固體制劑成型輔料羥丙甲纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、微粉硅膠等。其中堿化劑可以是選自硅酸鎂、氫氧化鎂中的一種或其混合物，其與活性成分扎托布洛芬的質(zhì)量比為0.05∶1至0.3∶1，優(yōu)選為0.1∶1至0.2∶1。

本發(fā)明所說的扎托布洛芬緩釋藥物組合物制備方法為先將活性成分扎托布洛芬、一定量的堿化劑如硅酸鎂、氫氧化鎂中的一種或其混合物以及其他固體制劑成型輔料羥丙甲纖維素、乳糖等混合均勻；(1)加入潤濕劑濕法制粒，制備的顆粒干燥過篩整粒后與硬脂酸鎂混合均勻，壓片或裝膠囊；或(2)加入潤滑劑，采用干法制粒直接壓片法或粉末直接壓片法制備片劑。所述制備方法如下：

a.取活性成分扎托布洛芬、一定量的堿化劑(硅酸鎂、氫氧化鎂中的一種或其混合物)以及其他固體制劑成型輔料羥丙甲纖維素、乳糖等過40目至80目篩混合均勻。

b.加入一定量非水溶媒作為潤濕劑，將上述混合物料制軟材，過18目至20目篩制濕顆粒，濕顆粒經(jīng)40℃至60℃干燥得干顆粒。其中非水溶媒為乙醇、丙酮中的一種，優(yōu)選為乙醇。