[發明專利]一種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽β晶型新的制備方法

有效

• 申請號: 201110043912.3
• 申請日: 2011-02-23
• 公開（公告）號: CN102649785A
• 公開（公告）日: 2012-08-29
• 發明（設計）人: 趙聰;黃常康;楊少寧;陳云;丁磊;陳國華
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明設計涉及多晶型藥物制備技術領域，更具體的為涉及一種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽β晶型的制備方法

發明背景

伊瑪替尼甲烷磺酸鹽，又叫4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲烷磺酸鹽，其結構式如式I所示：

式I

伊瑪替尼甲烷磺酸鹽是由瑞士諾華公司開發的一種蛋白質-酪氨酸激酶抑制劑，其在各類型癌癥的治療中特別有效，目前廣泛用于治療慢性粒細胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)患者，通常以口服形式給藥，市場需求較大。

到目前為止，根據文獻報道，伊瑪替尼甲烷磺酸鹽共有α、β、δ、ε、α2、H1、Ⅰ、Ⅱ、F、G、K、H、I、K、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅢ、ⅩⅣ、XV、XVI、無定形，共27種晶型，其中β晶型理化性質最為穩定，并作為上市晶型受到廣泛的關注和研究。最早在WO9903854中，將非β晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽懸浮于極性溶劑中，通過打漿或高溫回流冷卻后加入β晶種誘導析晶等方法制備獲得，該方法需要事先制備亞穩態的伊瑪替尼甲烷磺酸鹽晶型，且有混晶型現象，重復性和操作性不好；WO2005077933和WO2006054314中提及以丙酮、乙腈、甲醇/異丙醇等極性溶劑為成鹽溶劑，直接滴加甲烷磺酸，通過室溫打漿或高溫回流冷卻析晶等方法獲得，該方法收率不高，且重復性也不好，有混晶現象。以上三篇專利申請介紹的方法，主要存在有混晶現象，重復性和操作性不好問題，所以導致其在工業化過程中受到一定限制。

發明內容

本發明在大量試驗的基礎上發現，把伊瑪替尼懸浮于酯類溶劑中，在相對較高的溫度范圍內加入甲烷磺酸一步成鹽，再加入少量β晶種誘導析晶制得伊瑪替尼甲烷磺酸鹽β晶型。該方法成本低、收率高、重復性好、可操作性強，具有很好的工業應用價值。

本發明涉及的反應如式II所示：

式II

將伊瑪替尼懸浮于有機溶劑與水的混合溶劑中，然后加入甲烷磺酸，得到上述伊瑪替尼甲烷磺酸鹽的β晶型。

進一步地，采取的具體方案如下：

將伊瑪替尼懸浮于酯類有機溶劑中，使溫度維持在40℃～100℃，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，繼續保持40℃～100℃反應，加入β晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽作引發晶種，降溫析晶。其中所述的酯類有機溶劑選自C_1-4脂肪酸與C_1-4脂肪醇縮合的酯中的一種或任意比例混合的多種。

優選地將伊瑪替尼懸浮于酯類有機溶劑中，使溫度維持在50℃～100℃，然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液，繼續保持50℃～100℃反應0.5h～4h，加入0.1％～2％β晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽作引發晶種，降溫至-10℃～30℃攪拌1h～24h析晶，過濾，干燥，得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽β晶型。其中所述的酯類有機溶劑選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸異丙酯、甲酸丁酯、甲酸仲丁酯、甲酸異丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸異丙酯、丙酸丁酯、丙酸仲丁酯、丙酸異丁酯、丙酸叔丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸異丙酯、丁酸丁酯、丁酸仲丁酯、丁酸異丁酯、丁酸叔丁酯、異丁酸甲酯、異丁酸乙酯、異丁酸丙酯、異丁酸異丙酯、異丁酸丁酯、異丁酸仲丁酯、異丁酸異丁酯、異丁酸叔丁酯中的一種或任意比例混合的兩種或任意比例混合的三種。