[發明專利]一類二硫醚類化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201110043650.0
• 申請日: 2011-02-21
• 公開（公告）號: CN102643247A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 郭躍偉;李佳;龔景旭;盛麗;姚勵功;周宇波
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D263/58
• 分類號: C07D263/58;C07D277/78;C07D235/28;A61K31/423;A61K31/428;A61K31/4184;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;魯云博

技術領域

本發明屬于有機化學和藥物化學領域。具體而言，本發明涉及具有抗腫瘤活性的新型二硫醚化合物及其合成新方法和用途。此類化合物對多種腫瘤細胞具有強烈的抑制作用，可作為一類研制新的抗腫瘤藥物的先導化合物，也可能作為各種臨床常見多發癌癥的藥物。

技術背景

惡性腫瘤導致的死亡率位列所有疾病死亡的第二位，僅次于心腦血管疾病。臨床上應用的抗腫瘤藥物普遍存在毒副作用大，易產生耐藥性等缺點。因此尋找療效更好，毒副作用更低，抗瘤譜更廣的藥物是藥物化學家尋求的目標。

二硫醚類化合物顯示出多方面良好的生物活性，如抗菌、抗真菌、細胞毒性、抑制蛋白激酶C等。如二硫醚化合物吡硫醇能促進腦內葡萄糖及氨基酸代謝，改善全身同化作用，增強頸動脈血流量，從而在臨床上廣泛用于腦震蕩綜合癥、腦外傷后遺癥、腦炎及腦膜炎后遺癥的頭脹疼、頭暈、失眠、記憶力不集中、情緒變化等癥狀的改善，也可用于腦動脈硬化、老年癡呆癥等。另一二硫醚化合物PX-12是新型硫氧還原蛋白抑制劑，硫氧還原蛋白抑制劑是一類具有抗癌活性的藥物，目前PX-12即將進入II期臨床研究，且PX-12是第一個進入臨床的該類藥物。Kirkpatrick等研究發現烷基咪唑二硫醚化合物對小鼠乳腺癌細胞EMT6具有良好的抑制活性。到目前為止，有關二硫醚類化合物生物活性的研究還不多見。

以往有關二硫醚類化合物的合成主要由兩種硫醇之間的反應得到，所用的烷基硫醇具有惡臭，對人體和環境都會造成危害。本發明使用的合成方法避免了烷基硫醇的使用，是一種安全有效的合成方法。

發明內容

本發明的目的是提供一類二硫醚類化合物，其通式為下述的式1：

式1

其中：

X為NH、O或S；

R₁為C1-C5烷基；

R₂為氫、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或硝基。

優選地，所述式1所示的二硫醚類化合物具體為：

乙基-(2-苯并噁唑)二硫醚(1a)、

乙基-(2-苯并噻唑)二硫醚(1b)、

乙基-(5-甲氧基-2-苯并噻唑)二硫醚(1c)、

乙基-(2-苯并咪唑)二硫醚(1d)、

乙基-(5-甲基-2-苯并咪唑)二硫醚(1e)、

乙基-(5-硝基-2-苯并咪唑)二硫醚(1f)、

正丁基-(2-苯并噁唑)二硫醚(1g)、

正丁基-(2-苯并噻唑)二硫醚(1h)、

正丁基-(5-甲氧基-2-苯并噻唑)二硫醚(1i)、

正丁基-(2-苯并咪唑)二硫醚(1j)、

正丁基-(5-甲基-2-苯并咪唑)二硫醚(1k)，或

正丁基-(5-硝基-2-苯并咪唑)二硫醚(1l)。

本發明的另一目的是提供式1所示的二硫醚類化合物的合成方法，可以通過以下步驟實現：

其中X、R₁和R₂的定義同上；X₁為氯、溴或碘。

(1)化合物I在質子性溶劑中與硫代硫酸鈉反應得到化合物II；反應溫度為60-100℃；反應時間為1-5小時，優選為2小時。

(2)在堿性條件下，在質子性溶劑中，化合物II與化合物III反應生成式1化合物；反應溫度為室溫至回流，通常在室溫進行；反應時間為0.5-3小時。

步驟(1)和(2)中，所述質子性溶劑為甲醇-水、乙醇-水或異丙醇-水。

步驟(2)中，所述堿性條件使用的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

本發明的另一目的是提供式1所示的二硫醚類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用，特別是在制備治療結腸癌和淋巴癌的藥物中的應用。初步的藥理實驗發現它們對多種腫瘤細胞株，包括HCT-116、L5178γ均具有良好的體外抑制增殖作用。對上述腫瘤細胞株的IC₅₀在1-14μg/mL之間，表明其抗瘤譜較廣，可望在制備抗癌癥藥物中應用。

本發明的特點是以烷基鹵代物為起始原料，經過與硫代硫酸鈉反應生成烷基硫代硫酸鹽，再在堿性條件下與巰基雜環化合物反應生成二硫醚化合物。制得的化合物具有較好的抗腫瘤活性，抗硫譜較廣。本發明所用的原料不僅來源廣泛，易于制備，反應條件溫和，各步收率高，操作簡單，生產成本低，適合于工業化生產。

具體實施方式

以下的實施例是說明本發明的，而不是以任何方式限制本發明。