[發明專利]一類含吡唑結構的磷脂酶A2抑制劑及用途

有效

• 申請號: 201110042721.5
• 申請日: 2011-02-21
• 公開（公告）號: CN102643269A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 王建武;徐為人;趙桂龍;王毅;湯立達;劉巍;王玉麗
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/517;A61P9/10
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1.具有通式I結構的化合物及其藥學上可以接受的鹽，

其中：

R1為：氫、-C_1-6烷基、羥基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、鹵代烷基，R1可以為對位、鄰位或間位取代，可以為單取代或雙取代；

R2、R3為：甲基、乙基、丙基、異丙基；

R4為：氟、氯、溴；

n1、n2、n3為：1、2、3；

X＝O、S。

2.權利要求1所定義的通式I化合物，優選下列化合物：

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲基苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-苯基-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-氟苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-氯苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-溴苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-三氟甲基苯基)-5-吡唑基)甲?氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮，

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(3-氯苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮

1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(2-氯苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮

3.權利要求1所定義的通式I化合物，通過以下方法制備：

化合物II與草酸二乙酯在強堿性的醇溶液里反應，完畢后不經分離直接用酸中和后與水合肼作用生成化合物III，酸為有機酸如甲酸、乙酸或無機酸如鹽酸、硫酸等，強堿可為醇鈉、氫化鈉等。化合物III在堿性條件下與二溴烷烴在有機溶劑中反應生成化合物IV，堿性條件如碳酸鉀，氫氧化鉀等，二溴烷烴包括二溴甲烷，1，2-二溴乙烷，1，3-二溴丙烷等，有機溶劑如乙腈，四氫呋喃等。化合物IV與胺在堿性條件下的有機溶劑中以碘化鉀作催化劑生成化合物V，堿性條件如碳酸鉀，氫氧化鉀等，有機溶劑如乙腈，四氫呋喃等，胺為二甲胺，二乙胺等，催化劑為碘化鉀，碘化鈉等鹽。化合物V在有機溶劑中被氫化鋁鋰等還原劑還原生成化合物VI，有機溶劑為四氫呋喃，乙醚等。化合物VI先在有機溶劑中與叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉等作用，再與鹵代乙酸乙酯作用生成化合物VII，有機溶劑為叔丁醇，四氫呋喃等。化合物VII在有機溶劑中被氫化鋁鋰等還原劑還原生成化合物VIII，有機溶劑為四氫呋喃，乙醚等。化合物VIII與甲基磺酰氯或對甲苯磺酰氯在干燥的二氯甲烷中作用生成化合物IX。化合物X與尿素或硫脲在堿性條件下如醇鈉的作用下于醇溶液中回流生成XI，醇可為甲醇或乙醇。化合物XI與對位取代的芐氯在堿性的有機溶劑中反應生成化合物XII，堿可為碳酸鉀，氫氧化鉀，有機溶劑為丙酮，乙腈等。化合物IX和化合物XII在堿性的作用下在有機溶劑中生成化合物I，堿為碳酸鉀，碳酸鈉等，有機溶劑為DMF，乙腈等。合成路線如下：?

其中，式中基團定義同權力要求1一致。

4.權利要求1-2所定義的通式I化合物及其藥學上可以接受的鹽在制備治療Lp-磷脂酶A₂相關疾病(如動脈粥狀硬化)的藥物方面的應用。?

5.一種藥物組合物，含有權利要求1-2之一的通式I化合物，以及適當的載體或賦形劑。

6.權利要求5所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。?