[發明專利]一類含吡唑結構的磷脂酶A2抑制劑及用途

有效

• 申請號: 201110042721.5
• 申請日: 2011-02-21
• 公開（公告）號: CN102643269A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 王建武;徐為人;趙桂龍;王毅;湯立達;劉巍;王玉麗
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/517;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及心腦血管病藥物領域，具體而言涉及一類含吡唑的嘧啶酮類的衍生物、制備方法、以及含有他們的藥物組合物和用途。

背景技術

脂蛋白相關的磷脂酶A₂，又稱血小板激活因子乙酰水解酶，是調節低密度脂蛋白的關鍵酶。它由血小板細胞分泌，并主要和低密度脂蛋白綁定在一起，約占80％。剩下的20％和高密度脂蛋白綁定在一起。低密度脂蛋白(LDL)將Lp-PLA₂運送到動脈血管壁上易損傷的部位，在隨后的LDL氧化過程中，Lp-PLA₂催化水解sn-2位置，打開脂鍵，生成縮短的磷脂。在此過程中，生成兩種具有生化活性的油脂中間體，溶血磷脂酰膽堿(lysoPC)和氧化的游離脂肪酸(NEFA)，這兩種物質會導致白細胞聚集，引發炎癥，造成血管壁損傷，從而引發動脈血管粥狀硬化。此外，在許多心腦血管病人和動物模型試驗中，病灶的位置顯示了大量的Lp-PLA₂的表達。因此，尋求有效地專一性的Lp-PLA₂抑制劑成為近些年來科學家研究的熱點。目前主要的Lp-PLA₂抑制劑結構類別為WO2008/140449和US2004097525公開的結構：

其中，X為O，S，R⁵，R⁶為芳香環。

其它的相關文獻包括Helen?F.Boyd?et?al?Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters，2002，12，51-55；Josie?A.Blackie?et?al?Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters，2002，12，2603-2606；Helen?F.Boyd，et?al?Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters，2001，11，701-704；Emile?R.Mohler?et?al?Journal?of?the?American?College?of?Cardiology，2008，51，1632-1641等等。

本發明提供了一類新型的含吡唑結構的嘧啶酮類衍生物作為新型的Lp-PLA₂抑制劑，為進一步開發動脈粥狀硬化等心腦血管藥物打下基礎。

發明內容

本發明的一個目的是提供具有通式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽、以及制備方法。

本發明的另一個目的是提供含有通式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽作為有效成分，與一種或多種藥學上可接受的藥用輔料形成的藥用組合物。

本發明的再一個目的是提供了通式I化合物及其藥學上可接受的鹽，或其藥用組合物在制備預防和治療動脈粥狀硬化等心腦血管藥物方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：

其中：

R1為：氫、-C_1-6烷基、羥基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、鹵代烷基，R1可以為對位、鄰位或間位取代，可以為單取代或雙取代；

R2、R3為：甲基、乙基、丙基、異丙基；

R4為：氟、氯、溴；

n1、n2、n3為：1、2、3；

X＝O、S。

本發明具有通式I的化合物，優選：

I-1：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮，

I-2：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-甲基苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮，

I-3：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-苯基-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮，

I-4：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-氟苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮，

I-5：1-(2-((1-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-(4-氯苯基)-5-吡唑基)甲氧基)乙基)-2-(4-氟苯基甲硫基)-5，6-環戊烷并嘧啶-4-酮，