[發明專利]一種新型載蛋白類藥物的固體脂質納米粒給藥系統

有效

• 申請號: 201110041868.2
• 申請日: 2011-02-22
• 公開（公告）號: CN102106821A
• 公開（公告）日: 2011-06-29
• 發明（設計）人: 黃園;陳春會;樊婷婷;張志榮
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/14;A61K9/12;A61K9/19;A61K9/72;A61K47/28
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技術領域

本發明涉及一種載蛋白類藥物的新型給藥系統，特別是新型的載蛋白類藥物的固體脂質納米粒給藥系統，屬于生物藥物制劑領域。

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背景技術

蛋白類藥物被廣泛應用于各種重大疾病的治療中，但是由于其本身的某些特殊性質，使其在應用上受到很多限制，無法充分發揮作用。為此，近年來許多科學研究者開始研究和開發穩定，半衰期長，生物相容性好并且容易吸收的蛋白類藥物新型給藥體系。

固體脂質納米粒(solid?lipid?nanoparticle,?SLN)是繼乳劑、脂質體后，近年來研究十分活躍的靶向控釋膠粒給藥系統。它以固態的天然或合成的類脂將藥物包裹于類脂核中制成粒徑約為50～1000?nm的固態膠粒給藥體系，在室溫下通常呈現固態，既具有聚合物納米粒物理穩定性高、藥物泄漏少的優勢，又兼有脂質體、乳劑毒性低、能大規模生產的優點，是一種有發展潛力的新型給藥系統。最初主要適合于親脂性藥物，而親水性藥物可通過酯化等方法制成脂溶性強的前體藥物后，再制備SLN。

目前，已有SLN用于包裹蛋白類藥物的報道，盡管處方設計和制備工藝不斷改進，仍存在較多問題。

例如，1999年S.?Runge提出采用高壓乳勻法制備環孢菌素SLN，但該法制備條件劇烈，且對溫度有一定的要求，對于大多數蛋白類藥物不適用。之后，Cortesi等和Morel?等采用基于W/O/W型納米乳的溶劑乳化揮發法分別制得了色甘酸鈉和胸腺五肽(Thymopentin)的SLN，包封率可達50%以上，但因蛋白類藥物水溶性較好，藥物很容易泄漏，使得包封率仍然不高。此后，進一步改進了固體脂質納米粒的處方和制備技術，如2005年M.?Garcia-Fuentes提出w/o/w法制備三棕櫚酸甘油酯SLN，采用殼聚糖或PEG進行表面修飾包裹多肽類藥物，該法將固體脂質納米粒同高分子聚合物包衣技術結合，增加納米粒在胃腸道中的穩定性，但由此又引入高分子聚合物給藥的一系列問題，且不利于工業化大生產。

中國專利文獻200910052683.4披露了將降鈣素與脂質材料如硬脂酸、單甘脂和（或）油酸按一定比例熔融或溶解后，分散于含有0.01%膽酸鈉的水相中攪拌形成納米混懸液得到鮭魚降鈣素固體脂質納米粒。此方法通過加入了液體脂質材料，提高了制劑的穩定性，但是在制備中將蛋白類藥物采用高溫熔融或者采用有機溶劑溶解，這將大大地造成藥物失活或降解。該技術方案中雖然也使用了膽酸鈉，但是其在降鈣素與液體脂質材料形成微粒之后再加入的，作用是分散微粒，完全不同于本發明中膽酸鈉的作用。同時，實施例中采用的有機溶劑為乙醇，但在制備以及后處理過程中均無專門除去乙醇的步驟，使其在安全性方面存在問題。

還有技術人員通過納米乳法，在內水相中加入明膠，以防止藥物泄漏，提高包封率。但由于明膠自身具有很強的交聯作用，在液體環境中可形成膨脹的、薄的堅韌而有彈性的水溶性膜，使微粒粒徑增加和穩定性降低，不利于藥物的吸收，特別是在口服吸收方面效果較差。

膽酸鹽是一類重要的生物表面活性劑，它能夠加強胰脂肪酶的活性，促進膽汁中膦脂及膽固醇的代謝，并促進脂肪酸及一些脂溶性維生素的腸吸收，具有非常重要的生理作用；同時它作為甾族表面活性劑，具有剛性的碳氫骨架，在這些剛性骨架中含有不對稱中心以及活潑的羥基，導致其在水溶液中的簇集行為以及簇集體性質的差異。

目前，很多學者研究了關于膽酸鈉的膠束和聚集行為，如H.?Danielsson早在1973年就提出膽酸鈉在水溶液中臨界膠束濃度范圍為10～15mM，并指出在高于該濃度時，由于其疏水面的聚集，可以形成低聚集體。同時，還有大量關于膽酸鈉與磷脂類物質形成混合膠束的報道，如2007年，Jie?Liu首次利用膽酸鈉與磷脂在乙酸乙酯中形成反相混合膠束包載胰島素，用于肺部給藥，提高了胰島素生物利用度；2008年，Rebekah?Baskin通過光散射技術研究了膽酸鈉與磷脂形成混合膠束各種條件；更有Roche公司的Konakion采用膽鹽—磷脂混合膠束作為生理賦形劑進一步提高藥物溶解度、穩定性以及提高療效，增加安全性和減少注射疼痛感等等。以上文獻中均是膽酸鈉與磷脂形成混合膠束之后再包裹活性藥物，主要目的是提高活性藥物的脂溶性，從而增加包封率，但這對于大多數水溶性極強的蛋白類藥物并不適用。