[發明專利]一種頭孢地尼的制備方法

無效

• 申請號: 201110035269.X
• 申請日: 2011-01-31
• 公開（公告）號: CN102617601A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 龔登凰;馬玉秀;武仙英;謝贊
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司
• 主分類號: C07D501/22
• 分類號: C07D501/22;C07D501/12;C07D501/04;C07D501/06
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及一種頭孢菌素的制備方法，具體涉及一種頭孢地尼的制備方法。

背景技術

頭孢地尼(cefdinir，結構式如式i所示)，化學名稱為(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羥基亞胺基乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸：

頭孢地尼是由日本藤澤藥品工業公司開發的口服第三代頭孢菌素，1991年首次在日本上市，商品名Cefzon，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、臨床療效高、毒性低、過敏反應少、方便使用等特點，臨床主要適用于慢性支氣管炎急性發作、細菌性肺炎、上呼吸道感染、皮膚及軟組織感染等的治療。

三苯甲基頭孢地尼(v)是合成頭孢地尼的一重要中間體。

如：WO9724358中公開的頭孢地尼制備方法是以三苯甲基氨噻肟酸活性酯為起始原料，在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)存在下與7-AVCA縮合，得到三苯甲基頭孢地尼(v)對甲苯磺酸2DMAC鹽，再經甲酸或三氟乙酸存在下脫去三苯甲基保護得到含有頭孢地尼的反應液。反應路線如流程1所示：

流程1

其中，Z代表

R’代表C₁-C₄的烷基或苯基或R’與磷原子和氧原子形成5或6元環。

該發明方法所用原料氨噻肟酸活性酯不易得，需進行制備。

該發明最終得到頭孢地尼產品的后處理方法是過濾除去反應生成的三苯甲醇，濾液減壓濃縮，加入水、四氫呋喃和乙酸乙酯，用碳酸氫鈉調節水溶液的pH為6.5，分餾出水相，用鹽酸調節pH為2.4-2.8，用四氫呋喃和乙酸乙酯混合液洗滌，再在冰浴下攪拌1小時，過濾，水洗，干燥，得產品頭孢地尼。

又如：CN101817835中公開的頭孢地尼的制備方法是以三苯甲基氨噻肟酸為原料，使用五氟苯酚作為活化基團，得到的三苯甲基氨噻肟酸五氟苯酚活化酯不經分離與7-AVCA縮合，得到頭孢地尼中間體三苯甲基頭孢地尼；三苯甲基頭孢地尼再在甲酸作用下，脫去三苯甲基保護基，得到含有頭孢地尼的反應液。反應路線如流程2所示：

流程2

該發明合成方法中得到的五氟苯酚活化酯可不經分離直接進行后續縮合反應，但所用的五氟苯酚活化劑不易得，價格比較貴，大規模工業化生產頭孢地尼的成本相對較高。

該發明最終得到頭孢地尼產品的后處理方法與WO9724358后處理方法基本相同。

再如：WO2004056835中公開的頭孢地尼的制備方法是以三苯甲基頭孢地尼(v)為原料，在磷酸作用下，先得到頭孢地尼磷酸鹽，再經pH調解轉化為頭孢地尼。反應路線如流程3所示：

流程3

該發明中從頭孢地尼磷酸鹽轉化為頭孢地尼的處理過程為：將頭孢地尼磷酸鹽溶解到水中，在5℃下用稀氨水調解溶液pH為6，然后經活性碳處理后，再在35℃下用稀鹽酸調解溶液pH為2.5，然后冷卻到5℃攪拌15min，析出晶體，過濾，水洗，干燥，得到頭孢地尼產品。

上述專利方法得到頭孢地尼的處理過程中均采用的是用酸直接調節溶液pH為2.4-2.8，這樣導致的結果是產品析晶太快，容易包裹雜質，導致產品色澤差，純度不穩定(一般在99％左右)；并且制備頭孢地尼中間體三苯甲基頭孢地尼(v)所用原料不易得，價格比較貴，大規模工業化生產頭孢地尼的成本相對較高。

發明內容

為了彌補頭孢地尼的現有合成方法不足，本發明特提供了一種改進的頭孢地尼的制備方法，本發明方法通過梯度升溫和梯度pH調節，使所得頭孢地尼產品純度高，且質量穩定；并且本發明以市場上常見的原料頭孢地尼側鏈酸三苯甲基氨噻肟酸、頭孢地尼母核7-AVCA、甲磺酰氯等為原料，制備頭孢地尼中間體三苯甲基頭孢地尼(v)，大大降低了生產成本，是一種經濟有效、適于工業化制備頭孢地尼的合成方法。

本發明方法技術方案如下：

一種頭孢地尼的制備方法，其特征在于：在含有頭孢地尼的溶液中加適量水，然后冷卻到0～10℃，用堿調節pH到6.0～7.0，用有機溶劑萃取分相，水相溫度逐漸升到15～25℃，用酸調節pH為4.5～5.5，然后溫度逐漸升到30～40℃，繼續用酸調節pH為2.5～3.0，然后冷卻到0～10℃，攪拌，抽濾，固體用純化冰水洗滌，得到頭孢地尼產品。