[發明專利]一種氟鼠酮的制備方法

無效

• 申請號: 201110032877.5
• 申請日: 2011-01-30
• 公開（公告）號: CN102617537A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 季紅梅;蔡春;魏曉廷;石永飛
• 申請（專利權）人: 南京理工大學;常州華南化工有限公司
• 主分類號: C07D311/56
• 分類號: C07D311/56
• 代理公司: 南京理工大學專利中心 32203
• 代理人: 朱顯國

技術領域

本發明屬于精細化工領域，具體涉及一種第二代抗凝血性殺鼠劑氟鼠酮的合成。

背景技術

氟鼠酮（flocoumafen）又稱殺它仗，是英國殼牌公司1984年獲專利的第二代香豆素類抗凝血劑。它的特點是高效、適口性好、具有高選擇殺滅性、對各種嚙齒類動物,包括對第一代抗凝血劑產生抗藥性的鼠類，有很好的殺滅效果，且具有有效解毒劑維生素K1。以氟鼠酮為代表的這種兼具急性殺鼠劑和慢性殺鼠劑優點的第二代抗凝血劑是殺鼠劑研制領域的新進展，對于其制備方法的探索具有理論和實際意義。

目前，國內外在氟鼠酮合成方向上的報道甚少。專利GB2126578中用于合成氟鼠酮的原料Witting試劑不易購得，需自行制備，使得成本增加。2000年《高效滅鼠劑殺它仗的合成》一文在該專利的基礎上進行了改進，以乙酸乙酯替代Witting試劑作為起始原料，但仍沿用到溴化芐的格氏試劑與碳碳雙鍵加成的反應，該反應的難點有兩處：一是溴化芐的格氏試劑容易發生二聚，生成1,2-二苯基乙烷；二是格氏試劑是親核試劑，不容易進攻碳碳雙鍵。1995年Oee?Sook?Park、Bong?Suek?Jang報道了九步合成氟鼠酮的新方法，其中第二步Refortmasky反應在對反應物配比、催化劑用量、反應溫度、反應時間、加料順序這些影響因素實驗后，發現底物對甲氧基苯基芐基酮的轉化率均較低。國內外關于Refortmasky反應的報道很多，但多數是對醛的研究，對酮的探索很少，而且Refortmasky反應本身受底物結構影響較大，目前還沒有十分成熟的規律化的方法。因此擴展氟鼠酮的有效制備方法成為一個尚待解決的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種合成氟鼠酮的有效方法，使其能夠適用于工業生產。

實現本發明目的的技術解決方案為：一種氟鼠酮的制備方法，包括以下步驟：

???第一步，將苯乙酰氯、苯甲醚按一定比例溶于二氯甲烷中，于適宜溫度下加入三氯化鋁，攪拌，結束后將反應液傾入鹽酸中，分相，有機相經飽和食鹽水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮得到粗品，再經甲醇重結晶得到白色晶體4-甲氧基苯基苯乙基酮；

第二步，將第一步產物、金屬試劑、溴乙酸乙酯按一定比例溶于有機溶劑中，劇烈攪拌、適宜溫度下滴加一定量的三氟化硼絡合物，滴加完畢后攪拌，結束后過濾，乙酸乙酯洗滌濾渣，濾液經鹽酸洗、水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羥基丁酸乙酯；

第三步，將第二步產物溶于二氯甲烷中，攪拌下按一定比例加入三乙基硅烷、三氟乙酸、三氟化硼絡合物，回流，結束后將反應液冷至室溫，加入碳酸鉀水溶液，分出有機相，再進行水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮即可得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯；

第四步，取一定量氫氧化鈉溶于水中，攪拌下向一定量第三步產物中加入上述配好的氫氧化鈉水溶液，回流；結束后將反應液冷至室溫，向其中加入乙酸乙酯，分出水相，用鹽酸酸化即可得到淡黃色固體，過濾、水洗得到粗品；對該粗品進行重結晶，得到白色固體4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸；

第五步，于適宜溫度下向PPA中分次加入一定比例的第四步產物，加料完畢后攪拌；然后冷至室溫，用碳酸鈉水溶液洗去過量的PPA，過濾，濾餅水洗即得粗品，用甲醇對其進行重結晶，得到淡黃色固體3-(4-甲氧基苯基)-1-四氫萘酮；

第六步，向第五步產物的乙醇或甲醇溶液中分次加入一定量的硼氫化鈉，于適宜溫度下攪拌；結束后加水稀釋，再加入鹽酸酸化，二氯甲烷萃出有機相，依次進行水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮得到3-(4-甲氧基苯基)-1-四氫萘酚；

第七步，將第六步產物及4-羥基香豆素按一定比例溶于1，2－二氯乙烷中，攪拌下分次加入適量對甲苯磺酸，加料完畢后回流；結束后加熱水稀釋，再加入二氯甲烷萃出有機相，依次進行熱水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮得到4-羥基-3-{1,2,3,4-四氫-3-(4-甲氧基苯基)-1-萘}香豆素；

第八步，向第七步產物中加入氫溴酸、醋酸，回流；結束后將反應液冷至室溫，向其中加入氫氧化鈉水溶液堿化，再用二氯甲烷洗去未反應物質，分出水相用鹽酸酸化、再用二氯甲烷萃取，萃得的有機相經水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮得到4-羥基-3-{1,2,3,4-四氫-3-(4-羥基苯基)-1-萘}香豆素；