[發明專利]一種氟鼠酮的制備方法

無效

• 申請號: 201110032877.5
• 申請日: 2011-01-30
• 公開（公告）號: CN102617537A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 季紅梅;蔡春;魏曉廷;石永飛
• 申請（專利權）人: 南京理工大學;常州華南化工有限公司
• 主分類號: C07D311/56
• 分類號: C07D311/56
• 代理公司: 南京理工大學專利中心 32203
• 代理人: 朱顯國

1.一種氟鼠酮的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

???第一步，將苯乙酰氯、苯甲醚按一定比例溶于二氯甲烷中，于適宜溫度下加入三氯化鋁，攪拌，結束后將反應液傾入鹽酸中，分相，有機相經飽和食鹽水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮得到粗品，再經甲醇重結晶得到白色晶體4-甲氧基苯基苯乙基酮；

第二步，將第一步產物、金屬試劑、溴乙酸乙酯按一定比例溶于有機溶劑中，劇烈攪拌、適宜溫度下滴加一定量的三氟化硼絡合物，滴加完畢后攪拌，結束后過濾，乙酸乙酯洗滌濾渣，濾液經鹽酸洗、水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羥基丁酸乙酯；

第三步，將第二步產物溶于二氯甲烷中，攪拌下按一定比例加入三乙基硅烷、三氟乙酸、三氟化硼絡合物，回流，結束后將反應液冷至室溫，加入碳酸鉀水溶液，分出有機相，再進行水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮即可得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯；

第四步，取一定量氫氧化鈉溶于水中，攪拌下向一定量第三步產物中加入上述配好的氫氧化鈉水溶液，回流；結束后將反應液冷至室溫，向其中加入乙酸乙酯，分出水相，用鹽酸酸化即可得到淡黃色固體，過濾、水洗得到粗品；對該粗品進行重結晶，得到白色固體4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸；

第五步，于適宜溫度下向PPA中分次加入一定比例的第四步產物，加料完畢后攪拌；然后冷至室溫，用碳酸鈉水溶液洗去過量的PPA，過濾，濾餅水洗即得粗品，用甲醇對其進行重結晶，得到淡黃色固體3-(4-甲氧基苯基)-1-四氫萘酮；

第六步，向第五步產物的乙醇或甲醇溶液中分次加入一定量的硼氫化鈉，于適宜溫度下攪拌；結束后加水稀釋，再加入鹽酸酸化，二氯甲烷萃出有機相，依次進行水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮得到3-(4-甲氧基苯基)-1-四氫萘酚；

第七步，將第六步產物及4-羥基香豆素按一定比例溶于1，2－二氯乙烷中，攪拌下分次加入適量對甲苯磺酸，加料完畢后回流；結束后加熱水稀釋，再加入二氯甲烷萃出有機相，依次進行熱水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮得到4-羥基-3-{1,2,3,4-四氫-3-(4-甲氧基苯基)-1-萘}香豆素；

第八步，向第七步產物中加入氫溴酸、醋酸，回流；結束后將反應液冷至室溫，向其中加入氫氧化鈉水溶液堿化，再用二氯甲烷洗去未反應物質，分出水相用鹽酸酸化、再用二氯甲烷萃取，萃得的有機相經水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮得到4-羥基-3-{1,2,3,4-四氫-3-(4-羥基苯基)-1-萘}香豆素；

第九步，將第八步產物及一定比例縛酸劑溶于乙腈中，向其中加入對三氟甲基溴芐，于一定溫度下攪拌后，減壓除去溶劑，加水稀釋，再用二氯甲烷萃取，有機相依次進行水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓濃縮得到4-羥基-3-[1,2,3,4-四氫-3-{4-(4-三氟甲基芐氧基)苯基}-1-萘]香豆素。

2.根據權利要求1所述的氟鼠酮的制備方法，其特征在于：所述第一步中，苯乙酰氯與苯甲醚的摩爾比為1:1～1:2，苯乙酰氯與三氯化鋁的摩爾比為1:1～1:2；反應溫度為－20～15℃；攪拌時間是16h，鹽酸為10％的鹽酸。

3.根據權利要求1所述的氟鼠酮的制備方法，其特征在于：所述第二步中，金屬試劑為鎂粉、鋅粉、鐵粉或銅粉，4-甲氧基苯基苯乙基酮與金屬試劑的摩爾比為1:1～1:4，4-甲氧基苯基苯乙基酮與溴乙酸乙酯的摩爾比為1:1～1:4，4-甲氧基苯基苯乙基酮與三氟化硼絡合物的摩爾比為1:1～1:3；有機溶劑為甲苯、苯、四氫呋喃或乙酸乙酯；溫度為25～55℃；三氟化硼絡合物配位體可以是乙醚、四氫呋喃、乙腈、甲醚或丁醚；攪拌時間是2.5～4h；鹽酸是5％的鹽酸。

4.根據權利要求1所述的氟鼠酮的制備方法，其特征在于：所述第三步中，4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羥基丁酸乙酯與三乙基硅烷的摩爾比為1:1～1:4，4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羥基丁酸乙酯與三氟乙酸的摩爾比為1:1～1:6，4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羥基丁酸乙酯與三氟化硼絡合物的摩爾比為1:0.5～1:2；三氟化硼絡合物配位體可以是乙醚、四氫呋喃、乙腈、甲醚或丁醚；回流時間是8h；加入的碳酸鉀水溶液為30％碳酸鉀水溶液。