[發(fā)明專(zhuān)利]一種頭孢孟多酯鈉的新制法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110032273.0
• 申請(qǐng)日: 2011-01-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102093392A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陶靈剛
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D501/36
• 分類(lèi)號(hào): C07D501/36;C07D501/12
• 代理公司: 北京遠(yuǎn)大卓悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種頭孢孟多酯鈉的新制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢孟多酯鈉(Cefamandole?Nafate)是最初由美國(guó)Lilly公司開(kāi)發(fā)成功的第二代頭孢菌素類(lèi)抗生素，化學(xué)名稱為7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉，分子式為C₁₉H₁₇N₆NaO₆S₂，分子量為512.50，結(jié)構(gòu)式為：

頭孢孟多酯鈉是頭孢孟多的前藥，進(jìn)入體內(nèi)迅速水解為頭孢孟多，所以兩者在體內(nèi)的抗菌作用基本相同。它對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氣梭狀芽孢桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌及吲哚陽(yáng)性變形桿菌等作用較強(qiáng)，特別是對(duì)嗜血桿菌屬最有效。臨床上主要用于敏感菌所致的各種感染，如呼吸道感染、膽道感染、腎盂腎炎、尿路感染、腹膜炎、敗血癥及皮膚軟組織、骨、關(guān)節(jié)等感染。

國(guó)內(nèi)外眾多專(zhuān)利和期刊報(bào)道了頭孢孟多酯鈉及其合成方法。

美國(guó)專(zhuān)利US4351947介紹了甲酰基扁桃酸與1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑反應(yīng)制成活性酯，再與7-ACA或7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸(7-ATCA)反應(yīng)，得到頭孢孟多酯酸，再經(jīng)成鹽反應(yīng)得到頭孢孟多酯鈉。該方法工藝比較復(fù)雜。工藝中用到DCC等毒性和過(guò)敏性比較大的物質(zhì)，在生產(chǎn)中需要嚴(yán)格的勞動(dòng)防護(hù)，而且合成總收率不高，為72％左右，產(chǎn)品質(zhì)量也不穩(wěn)定。

歐洲專(zhuān)利EP0432297中介紹了采用酰氯的方法合成頭孢孟多酯鈉。7-ACA與1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑反應(yīng)得到7-ATCA，7-ATCA再經(jīng)硅烷基化保護(hù)，再與D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)，經(jīng)水解、脫色、成鹽反應(yīng)后分離得到頭孢孟多酯酸鈉固體。在該方法中，硅烷基化反應(yīng)中產(chǎn)生副產(chǎn)物氨氣，需要盡量從硅烷基化反應(yīng)體系中驅(qū)除干凈，否則會(huì)影響到酰化反應(yīng)的進(jìn)行，同時(shí)，該方法還在酰化反應(yīng)時(shí)又加入額外的傅酸劑來(lái)中和產(chǎn)生的氯化氫，所使用的傅酸劑N，N-二甲基苯胺有致癌毒性，并且工藝中需要先單獨(dú)分離出頭孢孟多酯酸，增加了操作步驟，降低了得率，也因此增大了該產(chǎn)品的制造成本。

這些方法能夠有效制備頭孢孟多酯鈉，但目標(biāo)產(chǎn)物的純度不高，顏色差，含量低，影響了其制劑的質(zhì)量效果。所提供的產(chǎn)物處理或純化方法是有機(jī)化學(xué)合成中的常規(guī)方法，純度提高有限。為此，很多公司和研發(fā)單位開(kāi)發(fā)了針對(duì)頭孢孟多酯鈉的提純和精制方法。

《黑龍江醫(yī)藥》2000年，12(5)報(bào)道了一種精制頭孢孟多酯鈉的方法，是將其與dl-乳酸乙酯反應(yīng)，溶解、析晶，生成晶體，然后用乙醇分離，得到純度為96.9％的頭孢孟多酯鈉。但是這種方法步驟相當(dāng)繁瑣，當(dāng)用于規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)，無(wú)疑會(huì)大大增加企業(yè)的成本，同時(shí)質(zhì)量也難以控制。

中國(guó)專(zhuān)利CN101279979(授權(quán)文本CN101279979B)中公開(kāi)了一種頭孢孟多酯鈉的分離純化方法及凍干粉針劑的制備方法，是用高速逆流色譜進(jìn)行三次分離純化，高速逆流色譜采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水構(gòu)成固定相、流動(dòng)相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動(dòng)相。但三氯甲烷會(huì)有殘留，對(duì)后續(xù)使用帶來(lái)危險(xiǎn)，而且對(duì)于溶于這種溶劑混合物中的雜質(zhì)也無(wú)法除去，其收率和純度提高有限。

中國(guó)專(zhuān)利CN101787036A公開(kāi)了一種高純度的頭孢孟多酯鈉化合物，包括以下步驟：(1)使頭孢孟多酯鈉和酸反應(yīng)，析出不溶物頭孢孟多酯酸；(2)將頭孢孟多酯酸溶解于溶劑中，經(jīng)大孔吸附樹(shù)脂后用溶劑洗脫純化，收集洗脫液，過(guò)濾；(3)將純化的頭孢孟多酯酸和堿反應(yīng)，生成頭孢孟多酯鈉。該方法雖然能夠提高頭孢孟多酯鈉純度，但對(duì)于頭孢孟多酯鈉這種高極性的化合物，Hp-20樹(shù)脂這種中性樹(shù)脂的純化效率并不高，而且調(diào)節(jié)pH值過(guò)程中也會(huì)帶來(lái)新的負(fù)性離子雜質(zhì)，增大分離難度。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，特別是克服現(xiàn)有技術(shù)制備的頭孢孟多酯鈉純度低的缺陷，本發(fā)明提供了一種精制頭孢孟多酯鈉化合物的方法。

本發(fā)明提供的精制方法所針對(duì)的頭孢孟多酯鈉是目前已知的合成方法所制得的頭孢孟多酯鈉粗品或者市售的頭孢孟多酯鈉原料藥，以下統(tǒng)稱為本發(fā)明采用的原料頭孢孟多酯鈉。

本發(fā)明人經(jīng)過(guò)銳意研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)包括如下處理步驟的精制方法，能夠大幅度提高原料頭孢孟多酯鈉的純度：

步驟1)，用強(qiáng)酸性離子交換樹(shù)脂對(duì)頭孢孟多酯鈉進(jìn)行吸附，然后洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，獲得初級(jí)提純的頭孢孟多酯酸；