[發(fā)明專利]一種制備羅氟司特的新方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110031605.3
• 申請(qǐng)日: 2011-01-28
• 公開（公告）號(hào): CN102617457A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡志強(qiáng);徐為人;鄒美香;孫歆慧;湯立達(dá)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院;天津康鴻醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/76
• 分類號(hào): C07D213/76;C07C47/575;C07C45/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及工業(yè)合成羅氟司特制備方法的改進(jìn)。?

背景技術(shù)

Daxas(R)(羅氟司特)是一種口服的選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，該藥品已經(jīng)證明能夠以一種嶄新的作用方式抑制與慢性阻塞性肺病(COPD)有關(guān)的炎癥。羅氟司特有數(shù)種合成方法，但現(xiàn)有方法存在分離純化困難，收率不高等缺點(diǎn)。如世界專利WO9501338A1用3，4-二羥基苯甲醛和氯二氟甲烷反應(yīng)，然后用環(huán)丙甲基溴醚化，次氯酸鈉氧化，氯代，酰化得到羅氟司特。該方法第一步選擇性低，需要柱層析分離，且收率低，環(huán)丙甲基溴價(jià)格較昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。世界專利WO2005026095A1中描述了以3，4-二羥基-苯甲酸甲酯為原料，通過3步反應(yīng)合成羅氟司特中間體3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸，同樣需要柱層析純化，收率較低，反應(yīng)式如下：?

考慮到該化合物的藥用價(jià)值，能夠有效的工業(yè)合成方法，即可容易的轉(zhuǎn)化為工業(yè)規(guī)模的、并以良好的收率及極高的純度得到羅氟司特的合成方法，得到該化合物是很重要的。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)便的切實(shí)可行的羅氟司特合成新方法。?

本發(fā)明設(shè)計(jì)的化合物由下式表示：?

本申請(qǐng)人現(xiàn)已開發(fā)出了一種新的工業(yè)化合成方法，獲得了克服專利說明書WO2005026095A1和WO9501338A1所述方法中遇到的選擇性差的問題。此外此方法不需要柱層析分離，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)單，成本低，收率高，純度高，適合工業(yè)化成產(chǎn)的需要。本發(fā)明通過以下主要步驟實(shí)施，反應(yīng)式如下：?

1.起始原料3-溴-4-羥基苯甲醛(I)與氯二氟乙酸鈉或者氯二氟甲烷在堿性溶液中，于25-130℃下醚化得到化合物4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛(II)。反應(yīng)溶劑為無水極性非質(zhì)子溶劑，如DMF，DMA，二甲基亞砜等；堿性溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀等。?

2.化合物II經(jīng)經(jīng)烏爾曼縮合反應(yīng)得到3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛(III)，配體為8-羥基喹啉、8-甲氧基喹啉、1，10-鄰二氮菲、N，N’-二甲基乙二胺、2-羧基吡啶、3-二甲氨基丙酸、2，2’-連二吡啶、2-乙?；?環(huán)己酮、8-乙酰基喹啉等二齒配體、催化劑為銅化合物，?堿性為堿金屬碳酸鹽或磷酸鹽，反應(yīng)溶劑為無水極性非質(zhì)子溶劑，如DMF，DMA，二甲基亞砜等，溫度選擇在20-150℃之間。.?

3.化合物III進(jìn)一步用次氯酸鈉氧化得到3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸(IV)。?

4.化合物IV經(jīng)氯代得到3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰氯(V)。?

5.化合物V與3，5-二氯-4-氨基吡啶酰化得到羅氟司特(VI)。?

該方法是特別有利的，這是因?yàn)椋?

該方法能夠以工業(yè)規(guī)模排它的獲得3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛。考慮到合成路線可以避免3，4-二羥基選擇性醚化，且只有進(jìn)行柱層析分離才能純化的弊端，可以高收率的得到目標(biāo)化合物。?

整條反應(yīng)路線中不需要選擇性醚化，不需要柱層析純化，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)單，成本低，收率高，純度高。?

具體實(shí)施方式

下面的實(shí)施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。?

實(shí)施例14-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛(II)的合成?

在100mL單口瓶中，依次加入3-溴-4-羥基苯甲醛(1.66g，8.3mmol)、氯二氟乙酸鈉(1.27g，8.3mmol)、氫氧化鈉(0.48g，12mmol)、DMF(15mL)和水(0.3mL)，加熱120℃，反應(yīng)2小時(shí)，蒸除溶劑。加入10mL鹽酸溶液，乙酸乙酯提取，蒸干，加水，氫氧化鈉調(diào)pH值約為13-14，乙酸乙酯提取，硫酸鎂干燥，過濾蒸干溶劑，得棕色油狀物，低溫放置得白色針狀晶體1.90g，收率91.6％。mp?68-70℃；1H?NMR(400MHZ?DMSO)：δ7.239(s，0.2H，CHF2)，7.420(s，0.5H，CHF2)，7.474-7.495(d，1H，J＝8.4，ArH)，7.601(s，0.3H，CHF2)，?7.933-7.959(q，1H，J＝2，J＝8.4，ArH)，8.164-8.169(d，1H，J＝2，ArH)，9.920(s，1H，CHO)，ESI-MS：m/z?251[M+H]+。?