[發明專利]一種制備羅氟司特的新方法

無效

• 申請號: 201110031605.3
• 申請日: 2011-01-28
• 公開（公告）號: CN102617457A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 蔡志強;徐為人;鄒美香;孫歆慧;湯立達
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院;天津康鴻醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07D213/76
• 分類號: C07D213/76;C07C47/575;C07C45/64
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1.一種由3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛制備羅氟司特的改進方法，其特征在于結構式如下的化合物III為關鍵中間體：

2.根據權利要求1所述的一種由3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛制備羅氟司特的改進方法，其特征在于關鍵中間體化合物III經兩步反應得到，再經三步反應獲得羅氟司特：

1)起始原料3-溴-4-羥基苯甲醛醚化得化合物4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛(II)；

2)化合物II經經烏爾曼縮合反應得到3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛(III)；

3)化合物III進一步用次氯酸鈉氧化得到3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸(IV)；

4)化合物IV經氯代得到3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰氯(V)；

5)化合物V與3，5-二氯-4-氨基吡啶酰化得到羅氟司特(VI)。

3.根據權利要求1所述的制備羅氟司特的改進方法，其特征在于步驟1)化合物3-溴-4-羥基苯甲醛(I)與氯二氟乙酸鈉或者氯二氟甲烷在堿性溶液中，于80-130℃下醚化得到化合物II。

4.根據權利要求1所述的制備羅氟司特的改進方法，其特征在于步驟2)化合物II通過烏爾曼縮合反應，配體為8-羥基喹啉、8-甲氧基喹啉、1，10-鄰二氮菲、N，N’-二甲基乙二胺、2-羧基吡啶、3-二甲氨基丙酸、2，2’-連二吡啶、2-?乙酰基-環己酮、8-乙酰基喹啉等二齒配體、催化劑為銅化合物，堿性為堿金屬碳酸鹽或磷酸鹽，于非質子性溶劑中在80-150℃條件下反應得到化合物III。

5.根據權利要求1所述的制備羅氟司特的改進方法，其特征在于步驟3)化合物III用次氯酸鈉氧化得到3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸(IV)。

6.根據權利要求1所述的制備羅氟司特的改進方法，其特征在于步驟4)化合物IV經氯代得到3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰氯(V)。

7.根據權利要求1所述的制備羅氟司特的改進方法，其特征在于步驟5)化合物V與3，5-二氯-4-氨基吡啶酰化得到羅氟司特(VI)。

8.根據權利要求1所述的制備羅氟司特的改進方法，其特征在于步驟1至步驟5合成羅氟司特的過程中不需要選擇性醚化，不需要柱層析純化。?