[發明專利]糖皮質激素硝酰氧基衍生物

無效

• 申請號: 201110026515.5
• 申請日: 2006-08-04
• 公開（公告）號: CN102134269A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發明（設計）人: F·貝尼迪尼;E·翁吉尼;A·古格萊塔;D·帕洛普;M·普林斯普
• 申請（專利權）人: 尼科克斯公司;費雷爾國際股份有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P5/44;A61P17/00;A61P37/08;A61P17/06;A61P17/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌

本申請是以下申請的分案申請：申請日：2006年8月4日；申請號：200680040562.2(PCT/EP2006/007746)；發明名稱：“糖皮質激素硝酰氧基衍生物”。

技術領域

本發明涉及新型類固醇硝酰氧基衍生物，其局部藥物制劑及其用于治療皮膚或粘膜疾病或病癥的用途。

背景技術

大多數皮膚或粘膜疾病或病癥是致炎因素引起的炎癥導致的，致炎因素如但不局限于細菌、真菌、病毒、寄生蟲、自體免疫、過敏性、荷爾蒙和/或惡性致炎因素。最常見的皮膚疾病或病癥包括但不局限于糖皮質激素響應的皮膚病、遺傳性過敏性皮炎、炎癥、濕疹、紅斑、丘疹、脫皮、糜爛、滲血、結殼、瘙癢癥、銀屑病、表皮松解型藥疹、紅斑、化膿性汗腺炎、疣、尿疹、股癬、扁平紅苔癬。

皮炎和濕疹由皮膚的上真皮和表皮的炎癥反應導致。當濕疹出現時，表皮中的角化細胞相互擴張，液體在此積聚，此過程稱為皮膚海綿層水腫。

慢性濕疹或皮炎中，主要變化包括表皮增厚，其導致皮膚表面瘙癢、粗糙化和脫皮。水分從皮膚中流失導致角質層發炎，其后來導致皮膚破裂和瘡。

皮炎進一步分類成接觸性皮炎(過敏的或非過敏的)、遺傳性過敏性皮炎和脂溢性皮炎。非過敏性接觸性皮炎響應皮膚刺激物如酸、堿、油、清潔劑和溶劑而出現。

過敏性接觸性皮炎是對重復暴露于抗原過敏而出現的。過敏性接觸性皮炎出現在直接接觸抗原的皮膚區域。

遺傳性過敏性皮炎(主要侵襲嬰兒)的特征為皮膚對大量普通抗原過敏。

脂溢性皮炎侵襲頭皮和其它多毛區域、面部和彎曲區域并由酵母或細菌誘發的炎癥導致。大多數人有頭皮屑，這是一種輕的脂溢性皮炎。

銀屑病是顯性常染色體先天性炎癥性疾病，其特征為角化細胞的增強繁殖，其繁殖導致在例如膝蓋、肘、臀部上形成鱗狀塊，這在美觀上不雅并使得受侵襲者不舒服。

皮膚疾病或病癥通常采用含類固醇試劑和/或抗菌劑和/或抗真菌劑的乳膏、膠體或軟膏治療。

局部糖皮質激素是治療皮膚病的有力手段。

臨床實踐中，例如超有效局部類固醇的使用通常限于僅兩周，因為它們的使用可能伴有不良副作用如皮膚萎縮、灼熱、瘙癢、發紅、干燥、毛囊炎、多毛癥、痤瘡、色素減退、口周皮炎、過敏性接觸性皮炎、皮膚消瘦和繼發感染。

與全身給藥相比，盡管糖皮質激素的局部給藥使副作用最小化，但活性化合物仍吸收到循環系統中，在其中它們全身有效。局部糖皮質激素的全身吸收能導致可逆的下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸抑郁癥、庫欣綜合癥狀癥狀、高血糖、對兒童骨骼生長和老年人骨質密度的影響、眼部并發癥(白內障形成和青光眼)和皮膚萎縮。

此外，使用局部類固醇可導致快速耐藥。

盡管現代糖皮質激素比最初引入的那些安全很多，制備臨床功效提高和副作用減少的新分子和制劑仍然是一個研究目標。

已建立了許多治療方案來試圖提高局部劑的功效和/或效力，盡管迄今這些治療方案已經達到有限的成功。例如已在許多制劑如乳膏、洗劑、膠體劑等中提供皮膚病藥，試圖提高傳輸效率。然而，盡管能將皮膚病藥直接局部地涂敷到皮膚表面，這些局部制劑沒有提供完全的解決方法，如通常即使采用最佳制劑也僅有部分改進結果，如經常仍存在難治性皮損和/或治療時間一點也沒有縮短。

美國專利4,335,121公開了6α，9α-二氟-17α-(1-氧代丙氧基)-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-0-硫代羧酸S-氟甲酯(通常稱為氟替卡松丙酸酯)及其衍生物，這些化合物具有良好的抗炎活性，特別在局部涂敷時。

EP?0929565公開了糖皮質激素的硝酰基酯，其中全身使用可用于治療皮膚病病癥；具體地講，該專利公開了糖皮質激素的硝酰基酯，其中所述硝酰基通過烷基鏈共價連接到糖皮質激素部分。該文獻報道：這些類固醇的硝基衍生物與它們的母體化合物相比，在全身給藥后，展示了提高的功效和更好的全身耐受性如更好的胃耐受性、減少的心血管副作用。

WO03/064443公開了糖皮質激素的硝酰氧基衍生物，其中所述硝酰氧基通過包含芳環或雜芳環的連接體共價連接到糖皮質激素部分。該文獻報道：這些類固醇的硝酰氧基衍生物與它們的母體化合物相比，在全身給藥后，展示了提高的藥理活性和降低的副作用。

WO00/61604公開了糖皮質激素的硝酰氧基衍生物，其中所述硝酰氧基通過“抗氧化劑部分”共價連接到糖皮質激素部分，這種“抗氧化劑部分”是能防止產生自由基的化合物且根據該專利申請中描述的測試選擇。該文獻報道：這些化合物可用于治療氧化應激狀態有關的病理，其中相應母體化合物顯示了較低活性或較高毒性。