[發(fā)明專(zhuān)利]格爾德霉素衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110023611.4
• 申請(qǐng)日: 2011-01-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102603635A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林國(guó)強(qiáng);馮陳國(guó)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司;上海任洲生化科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D225/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D225/06;A61K31/395;A61P35/00
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 程泳

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一類(lèi)新的格爾德霉素類(lèi)衍生物，其制備方法以及用于制備細(xì)胞殺傷活性的細(xì)胞殺傷劑、細(xì)胞增殖抑制劑及抗腫瘤藥物的用途。

背景技術(shù)

格爾德霉素最早于1970年從鏈霉菌產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)[C.DeBoer，et?al.；Geldanamycin，a?new?antibiotic：J.Antibiot.，1970，23(9)，442-447]，其后，從微生物產(chǎn)物中或通過(guò)人工合成陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多同類(lèi)化合物并發(fā)現(xiàn)該類(lèi)化合物具有多種生物活性。如文獻(xiàn)[M.Muroi，et?al.；The?structures?of?macbecin?I?and?II：Tetrahedron，1981，37，pp.1123-1131]、文獻(xiàn)[R.C.Schnur，et?al.；Inhibition?of?the?oncogene?product?p185^erbB-2?in?vitro?and?in?vivo?by?geldanamycin?and?dihydrogeldanamycin?derivatives：J.Med.Chem.，1995，38，3806-3812]、文獻(xiàn)[M.Bendin，et?al.；Geldanamycin，an?inhibitor?of?the?chaperone?activity?of?HS90，inducesMAPK-independent?cell?cycle?arrest：Int.J.Cancer，2004，109，643-652]、文獻(xiàn)[Z.-Q.Tian?et?al.；Synthesis?and?biological?activities?of?novel?17-aminogeldanamycin?derivatives：Bioorg.Med.Chem.，2004，12，5317-5329]以及文獻(xiàn)[J.-Y.L.Brazidec，et?al.；Synthesis?and?biological?evaluation?of?a?new?class?of?geldanamycin?derivatives?as?potent?inhibitors?of?Hsp90：J.Med.Chem.，2004，47，3865-3873]等都曾記載了天然或人工合成的格爾德霉素類(lèi)化合物及其生物活性。該類(lèi)化合物的生物活性多與熱休克蛋白90有關(guān)。熱休克蛋白90是細(xì)胞內(nèi)最活躍的一種分子伴侶，許多信號(hào)傳導(dǎo)途徑均依賴于熱休克蛋白90，并且，它在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)比正常細(xì)胞高出2～10倍，在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活中可能起重要的調(diào)節(jié)作用。格爾德霉素類(lèi)化合物能與熱休克蛋白90特異性結(jié)合并抑制其功能，導(dǎo)致多種癌基因產(chǎn)物和細(xì)胞周期調(diào)控蛋白的降解，從而顯示抗癌等多種生物活性，因此，該類(lèi)化合物受到了癌癥研究者的極大關(guān)注和深入研究。其中，17-烯丙胺-17-脫甲氧格爾德霉素(17-AAG)在美國(guó)則正在進(jìn)行治療腫瘤的II期臨床試驗(yàn)。

本發(fā)明的格爾德霉素衍生物屬于安莎霉素類(lèi)抗生素，從結(jié)構(gòu)上看，從迄今已有記載的所有格爾德霉素類(lèi)化合物中，尚未看到具有與本發(fā)明化合物相同的結(jié)構(gòu)的同類(lèi)化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種具有細(xì)胞殺傷活性、細(xì)胞增殖抑制活性及抗腫瘤活性的格爾德霉素衍生物。具體地，

本發(fā)明的一個(gè)方面涉及化合物，其選自式I～式IV所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中R1為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基或C₁-C₆脂肪烴氧基，R2、R3各自獨(dú)立地為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基或C₁-C₆炔基。

其中R4為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基或C₁-C₆炔基，R5為取代或未被取代的苯基，其中所述取代基為氟、氯或溴。