[發(fā)明專利]一種制備1-芐基-4-哌啶甲醛的方法

有效

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• 申請日: 2011-01-20
• 公開（公告）號: CN102079720A
• 公開（公告）日: 2011-06-01
• 發(fā)明（設計）人: 孫建華;陳文婕;韋亞峰;李立標
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07D211/32
• 分類號: C07D211/32
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王加嶺;張慶敏

技術領域

本發(fā)明屬化工和化學醫(yī)藥領域，涉及一種制備化合物1-芐基-4-哌啶甲醛的方法。

背景技術

1-芐基-4-哌啶甲醛是一類重要的藥物中間體，其結構式為：

分子式：C₁₃H₁₄NO

分子量：203.3

1-芐基-4-哌啶甲醛可用于制備抗阿爾茨海默病藥物多奈哌齊，由于該藥物與同類藥物相比的不良反應發(fā)生率低，在所有治療老年癡呆的藥物中，作用最明顯，是唯一一種同時被美國FDA和英國MCA批準上市的用于輕中度阿爾茨海默病治療的藥物。因此，作為多奈哌齊的重要中間體，1-芐基-4-哌啶甲醛的制備方法被廣泛研究，目前最常用的方法是以-芐基-4-哌啶甲醇為原料，在草酰氯的作用下發(fā)生氧化反應得到，但缺點在于反應條件苛刻，副反應多，后處理復雜且污染嚴重。

發(fā)明內容

本發(fā)明旨在提供一種操作簡單、反應條件溫和、易于得到高純度產品、可被工業(yè)化放大生產1-芐基-4-哌啶甲醛的方法。

本發(fā)明提供的制備1-芐基-4-哌啶甲醛的方法，包括下述步驟：

以1-芐基-4-哌啶甲醇為起始物，在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、高碘酸鈉和溴化鈉組成的體系的作用下，經氧化反應得到1-芐基-4-哌啶甲醛，反應式如下：

其中，所述氧化反應使用的溶劑選自四氫呋喃、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷。

所述氧化反應溫度為0℃～40℃，優(yōu)選20℃～25℃。

所述氧化反應的時間為5h～12h。

所述氧化反應中，2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮的用量與1-芐基-4-哌啶甲醇的摩爾比為1∶500～1∶50，優(yōu)選1∶100。

具體而言，本發(fā)明以1-芐基-4-哌啶甲醇為原料，在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮(TEMPO)、高碘酸鈉和溴化鈉組成的體系的作用下，被選擇性氧化成1-芐基-4-哌啶甲醛。

更具體的，本發(fā)明方法包括下述步驟：

在三口反應燒瓶中依次加入1-芐基-4-哌啶甲醇、TEMPO的二氯甲烷溶液，高碘酸鈉水溶液和溴化鈉水溶液，在0℃～40℃的溫度范圍內劇烈攪拌5h～12h，利用TLC(展開劑：二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)監(jiān)測反應終點。反應完畢后，分液，有機層用硫代硫酸鈉溶液洗滌，去除未反應的氧化劑和鈉鹽，再加入無水硫酸鈉干燥，抽濾，將濾液蒸干，得到1-芐基-4-哌啶甲醛，收率為80％～96％。

本發(fā)明所采用的催化劑TEMPO，是2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮的簡稱，是一種工業(yè)用氧化劑，具有選擇性好，用量少的特點，而且可以克服一般氧化劑的過度氧化的問題。TEMPO的用量與底物1-芐基-4-哌啶甲醇的摩爾比可以為1∶500～1∶50，優(yōu)選1∶100。

本發(fā)明所采用的兩種助催化劑是高碘酸鈉和溴化鈉，其中，高碘酸鈉與1-芐基-4-哌啶甲醇的摩爾比為50∶1～1∶1，優(yōu)選為1.5∶1～1∶1；溴化鈉與1-芐基-4-哌啶甲醇的摩爾比為1∶1～1∶30，優(yōu)選為1∶7～1∶9。

本發(fā)明所采用的溶媒為四氫呋喃、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷。

本反應對溫度控制要求不高，不需要在-50℃的超低溫，溫度范圍可在0℃～40℃，以20℃～25℃為佳，反應時間根據TLC的檢測結果判斷，一般為5h～12h。

本發(fā)明的有益效果如下：

本發(fā)明應用了新的氧化反應體系，和草酰氯氧化工藝相比，反應條件溫和，反應操作簡便，同時避免了過度氧化等副反應，產品的收率和純度高，不需進一步精制可直接用于多奈哌齊的合成。本發(fā)明可以進行工業(yè)放大生產。

具體實施方式

以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。

實施例1

向500mL三口燒瓶中加入1-芐基-4-哌啶甲醇5.1g(25mmol)、100mL?TEMPO的二氯甲烷溶液(含TEMPO?39mg，0.25mmol)，60mLNaIO₄和NaBr的混合鹽水溶液(含NaIO₄?6.4g，30mmol，NaBr?0.3g，3mmol)，在20℃下劇烈攪拌反應12h。反應完畢后，分液，收集有機層，用1mol/L的Na₂S₂O₃溶液50mL洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到淡黃色液體4.7g，收率92.1％，純度99％(HPLC)。

實施例2