[發明專利]同位素取代的質子泵抑制劑

無效

• 申請號: 201110022485.0
• 申請日: 2006-07-26
• 公開（公告）號: CN102134232A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發明（設計）人: B·科爾;B·米勒;D·哈格;W·-A·西蒙;K·澤克;M·戴維;O·馮里克特;F·休思
• 申請（專利權）人: 尼科梅德有限責任公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D471/04;C07D213/69;C07D213/65
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;李連濤

本申請是申請日為2006年7月26日，申請號為200680034503.4(國際申請號為PCT/EP2006/064666)，發明名稱為“同位素取代的質子泵抑制劑”的發明專利申請的分案申請。?

發明主題

本發明涉及同位素取代的質子泵抑制劑及其(R)-和(S)-對映體。這些化合物可用于制藥工業制備藥用組合物。

發明背景

由于其H⁺/K⁺-ATP酶-抑制作用，吡啶-2-基甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑，例如公知的那些，如EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726、EP-A-0254588和EP-A-0268956中的那些，在治療與胃酸分泌增加有關的疾病中具有相當的重要性。

這類可買得到或處于臨床開發中的活性化合物的例子有：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：奧美拉唑)、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：艾司奧美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：蘭索拉唑)，2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN：雷貝拉唑)和5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(INN：泰妥拉唑)。

由于其作用機制，上述亞磺酰基衍生物也稱作質子泵抑制劑或者簡寫為PPI。

相關技術描述

美國專利第6,818,200號公開了其中至少一個氫原子被氘原子取?代的二氫吡啶化合物和抗生素。H-型化合物與氧化氘和適當催化劑的混合物在密封容器內的劇烈反應條件下反應，也就是在高溫(60至80℃)下長時間反應(長達190個小時)，可以獲得氘化的化合物。該專利還公開了H/D交換對這些化合物的藥理性質所產生的一些影響。

發明公開

現在令人驚訝地發現，下面詳述的同位素取代化合物對抑制酸分泌產生了顯著影響。

本發明涉及通式1化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物(優選水合物)，以及其鹽的溶劑化物(優選其鹽的水合物)

其中

R1為氫或1-4C-烷氧基

R2為1-4C-烷基或1-4C-烷氧基

R3為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或2-8C-烷氧基烷氧基

R4為氫或1-4C-烷基

Z為C-H或N

其中，R1、R2、R3、R4或者R1、R2、R3和R4的任何組合中至少一個氫原子被氘原子取代。

1-4C-烷基表示具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。可能涉及的例子有：丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、丙基、異丙基、乙基，且優選甲基。

1-4C-烷氧基表示除氧原子之外還包含上述1-4C-烷基或氟代1-4C-烷基其中之一的基團。可能涉及的1-4C-烷氧基的例子有：丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基，且優選甲氧基。氟代1-4C-烷基的例子有：2，2，3，3，3-五氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、1-(三氟甲基)-2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基，且優選2，2，2-三氟乙基和二氟甲基。

2-8C-烷氧基烷氧基表示除氧原子之外還包含內部亞烷基(包括1-4C亞烷基)和末端烷基(包括1-4C烷基，并通過氧原子與內部亞烷基相連)的基團。例子有：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基丙氧基、乙氧基異丙氧基、異丙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、甲氧基丁氧基、甲氧基異丁氧基、丙氧基乙氧基、異丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、異丙氧基異丙氧基、異丙氧基丙氧基、丙氧基異丙氧基、乙氧基丁氧基、乙氧基異丁氧基、乙氧基-仲-丁氧基、乙氧基-叔-丁氧基，且優選甲氧基丙氧基。

依照本發明，鹽的意義包括所有的無機堿鹽和有機堿鹽，特別是堿金屬鹽(例如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽)，或者堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)，以及其它藥理學上相容的鹽，例如鋁鹽或鋅鹽。特別優選鈉鹽和鎂鹽。