[發(fā)明專利]一種氯唑西林鈉的結(jié)晶方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110022481.2
• 申請(qǐng)日: 2011-01-20
• 公開（公告）號(hào): CN102070653A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李曉宇;張義恩;郝小良;郭秀敏;金樹輝;安欣林;韓志偉;劉敏;李振強(qiáng);劉欣;焦瑋;孫振軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北華日藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D499/76
• 分類號(hào): C07D499/76;C07D499/16
• 代理公司: 石家莊國(guó)域?qū)＠虡?biāo)事務(wù)所有限公司 13112
• 代理人: 白海靜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物的制備方法，具體地說是氯唑西林鈉的結(jié)晶方法。

背景技術(shù)

氯唑西林鈉(Cloxacillin?Sodium)為廣譜半合成青霉素，適用于敏感菌所致的呼吸道感染、胃腸道感染、尿路感染、軟組織感染、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、敗血癥等。也可用于化膿性鏈球菌或肺炎球菌與耐青霉素葡萄球菌所致的混合感染。氯唑西林鈉的化學(xué)名為(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[5-甲基-3-(2-氯苯基)-4-異口惡唑甲酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽，分子量為475.87，分子式：C₁₉H₁₇ClN₃NaO₅S·H₂O，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

氯唑西林鈉的制備方法通常為將3-鄰氯苯基-5-甲基-4-異噁唑酰氯(簡(jiǎn)稱酰氯鄰氯)、6-氨基青霉烷酸(6-APA)分別用丙酮溶解后混合，進(jìn)行酰化反應(yīng)，反應(yīng)完畢后酸化，用醋酸丁酯進(jìn)行萃取，得到氯唑西林酸丁酯溶液，再加入含有異辛酸鈉的醋酸丁酯溶液，反應(yīng)生成氯唑西林鈉結(jié)晶，結(jié)晶洗滌后進(jìn)行真空干燥。由于結(jié)晶反應(yīng)會(huì)受反應(yīng)速度、擴(kuò)散速度、擴(kuò)散速度、質(zhì)點(diǎn)排列速度以及反應(yīng)熱、相變熱等諸多因素的影響，因此，現(xiàn)有方法存在液相含量低、過濾時(shí)間長(zhǎng)，不易干燥，晶體小且不完整，晶體粒度不均勻，批間差異大，收率低，可見異物不合格，殘留溶媒偏高、生產(chǎn)成本高等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是要提供一種新的氯唑西林鈉的結(jié)晶方法，以期有效提高氯唑西林鈉的產(chǎn)品質(zhì)量及收率，縮短生產(chǎn)周期，降低生產(chǎn)成本。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明所提供的氯唑西林鈉的結(jié)晶方法，包括以下步驟：

a)按照質(zhì)量比為1.0∶0.5～2.5，稱取6-氨基青霉烷酸、3-鄰氯苯基-5-甲基-4-異噁唑酰氯；

b)按照6-氨基青霉烷酸、水、丙酮的質(zhì)量體積比為1.0∶5.0～50.0∶5～50.0計(jì)，在6-氨基青霉烷酸加入水，冰浴降溫，用堿調(diào)節(jié)pH至5.0～9.0，然后加入丙酮制成溶液A；

c)按照3-鄰氯苯基-5-甲基-4-異噁唑酰氯、丙酮的質(zhì)量體積比為1.0∶5.0～50.0計(jì)，將3-鄰氯苯基-5-甲基-4-異噁唑酰氯加入丙酮中，調(diào)節(jié)溶液pH值為5.0-9.0，制成溶液B；

d)溶液B加入溶液A中，攪拌均勻，進(jìn)行?；磻?yīng)0.5-4h；

e)反應(yīng)完畢后，加酸酸化，終點(diǎn)控制PH至1.0-4.0，加入質(zhì)量比為1∶1～9的低級(jí)醇與乙酸丁酯的混合液萃?。?/p>

f)在e步驟的萃取液中，加入異辛酸鈉有機(jī)溶液進(jìn)行成鹽反應(yīng)，其中異辛酸鈉的用量以3-鄰氯苯基-5-甲基-4-異噁唑酰氯與異辛酸鈉的摩爾比為1∶0.5～2.0計(jì)；當(dāng)所生成的氯唑西林鈉含量達(dá)為5-25％(mg/ml)時(shí)，進(jìn)行減壓蒸餾，當(dāng)晶體析出后，進(jìn)行養(yǎng)晶；

g)然后進(jìn)行抽濾、洗滌，抽真空干燥。

本發(fā)明方法e步驟中萃取溶劑選擇：質(zhì)量比為1∶1～9的低級(jí)醇與乙酸丁酯的混合液，養(yǎng)晶時(shí)間最好控制在5-60分鐘，由此可形成晶體更大，晶型更加完整的氯唑西林鈉結(jié)晶。

本發(fā)明在f步驟中進(jìn)行減壓蒸餾時(shí)，其負(fù)壓最好控制在-0.070Mpa-0.098Mpa，由此可進(jìn)一步提高氯唑西林鈉結(jié)晶的收率。

本發(fā)明方法在6-氨基青霉烷酸、3-鄰氯苯基-5-甲基-4-異噁唑酰氯的反應(yīng)過程中加入有特定比例的甲醇與乙酸丁酯的混合液，由此使得所生成的氯唑西林酸在與異辛酸鈉有機(jī)溶液在進(jìn)行成鹽反應(yīng)時(shí)，并不直接析出結(jié)晶，而通過逐漸減壓蒸餾來控制結(jié)晶過程，使得晶體逐漸析出，再通過養(yǎng)晶，改善產(chǎn)品的晶型，克服了現(xiàn)有技術(shù)制備的氯唑西林鈉晶體細(xì)、難過濾的缺陷，同時(shí)消除晶體中有可見異物，解決了殘留溶媒不合格等問題。

本發(fā)明方法工藝操控性好，生產(chǎn)周期短，批次差異小，所制備的產(chǎn)品晶體粒度由現(xiàn)有的30μm增大到了100μm左右，收率提高了5.0-8.0％，且所制備的晶體粒度均勻一致。

本發(fā)明方法所制備的氯唑西林鈉pH范圍為5.5～5.9(波動(dòng)范圍很小)，平均含量為94.4％(CHP計(jì)算含量以氯唑西林酸計(jì)標(biāo)準(zhǔn)為≥90.0％)，比旋和殘留溶媒均符合藥典要求。

發(fā)明人同時(shí)20批中試樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(yàn)的研究(包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn))，試驗(yàn)表明，本發(fā)明方法制備的氯唑西林鈉質(zhì)量穩(wěn)定。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳述，但并不以此對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍進(jìn)行限制。

實(shí)施例1