[發明專利]一種130羥乙基淀粉的制備方法

有效

• 申請號: 201110021221.3
• 申請日: 2011-01-19
• 公開（公告）號: CN102167750A
• 公開（公告）日: 2011-08-31
• 發明（設計）人: 崔東冬
• 申請（專利權）人: 北京萊瑞森醫藥科技有限公司
• 主分類號: C08B31/12
• 分類號: C08B31/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種130羥乙基淀粉的制備方法，以及該物質在制備用于治療和/或預防血容量不足，急性等容血液稀釋的應用。

背景技術

在我國，供血非常有限而用血量大，異體輸血帶來的并發癥也愈加令人擔心，因此近年來手術期應用膠體液在我國明顯增多，新的膠體液也在不斷涌現。目前雖尚無完全符合條件的人工膠體，但不久將在國內上市的羥乙基淀粉新制劑萬汶已接近理想。羥乙基淀粉由支鏈淀粉衍生而出，是富含淀粉的復合物。在人和動物，支鏈淀粉被α-淀粉酶快速水解，通過腎臟排泄。支鏈淀粉的脫水糖基如果被羥乙基取代，其代謝將會減慢。羥乙基淀粉的生理和化學特性主要是由羥乙基取代程度即取代級、平均分子量(MW)和C2/C6比率決定，取代級決定半衰期，MW決定羥乙基淀粉擴容效力，而C2/C6比率決定羥乙基淀粉代謝的快慢，C2/C6比率越高，代謝越慢，在人體越容易蓄積。羥乙基淀粉130/0.4(Hydroxyethyl?Starch?130/0.4)是由德國Fresenius?Kabi?Pharmaceutical?Co.Ltd于1999年研發、上市的新一代羥乙基淀粉類血漿代用品，商品名：Voluven(萬汶)，我國于2004年4月進口了該產品，每袋為250ml∶15g羥乙基淀粉130/0.4與2.25g氯化鈉(注冊證號：H20040262)和500ml∶30g羥乙基淀粉130/0.4與4.5g氯化鈉(注冊證號：H20040263)。其結構式如下圖1所示：

它為第三代的中分子量低取代級的溶液，它有高的C2/C6比率(0.9)，和其他羥乙基淀粉溶液相比有較好的生化特性。因此，它在臨床上使用范圍將更廣，主要用于治療和預防血容量不足，急性等容血液稀釋(ANH)，并可用大量重復使用于兒童患者，對凝血功能和腎功能影響更小，并發癥更少。

發明內容

為了解決上述問題，進一步改良和優化一種130羥乙基淀粉的制備方法，本公司發明人經過大量的試驗研究提供了一種新的羥乙基淀粉的制備方法。

本發明要求保護一種羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于分離方法是使用水和極性溶劑的混合液提純。

優選的制備方法其特征在于步驟如下：

(1)糊化向1500L的反應釜中攪拌下加入醫用級玉米淀粉150kg，和純化水500-800L，之后加入2000-3000mL濃鹽酸(36-37％)，蒸汽加熱至釜內溫度85-90℃，保持該溫度攪拌水解30-60分鐘，然后每隔10-15分鐘取少量樣品，并迅速用平式粘度計(內徑：1.2mm，粘度計常數：0.1221mm2/s2)測定樣品中的流出時間，當流出時間在1′-2′左右時，停止加熱，迅速冷卻至18-25℃，直接用于下一步的羥乙基醚化反應。

(2)羥乙基醚化

加入將9-10kg氫氧化鈉攪拌溶解于30-50升蒸餾水中，制備成溶液，冷卻到18-25℃以下備用。

上述所制備水解物的反應釜中，水浴控制反應釜內溫在18-25℃，攪拌下將制備的氫氧化鈉溶液慢慢加入到反應釜中，抽真空后緩緩通入環氧乙烷10-30kg，通完后繼續密封反應至5-10小時。計時反應完畢后用濃鹽酸中和到pH6-9。

(3)、提純、脫色

中和結束后，將藥液溶于800-1000L水和極性溶劑中(體積比為2∶1)混合液中，劇烈攪拌30-60分鐘，靜置30-60分鐘至藥液分層，將上層清液倒掉，取下層混濁液；再將該混濁液溶于900L水和乙醇(體積比為1∶2)混合液中，劇烈攪拌30-60分鐘，靜置30分鐘至藥液分層，將上層清液保留，倒掉下層混濁液；再將該清液溶于800-1000L水和乙醇(體積比為1∶1)混合液中，加入活性炭2-3Kg，升溫至50-80℃，保溫攪拌1-2小時后，取上層清液。濾液用5萬分子量的超濾膜超濾，用0.1mol/l的硝酸銀試液檢測流出液中氯離子的含量，當氯離子不被檢出時即停止超濾。

(4)、噴霧干燥將超濾后的HES溶液在噴霧干燥機中150-180℃噴霧干燥，干燥后的產品檢驗各項指標合格后包裝，得成品?？偸章始s為15-35％左右，平均分子量在10-15萬之間，取代度在0.35-0.55之間。

進一步優選的制備方法其特征在于步驟如下：