[發明專利]取代吲哚并內酰胺衍生物的制備及作為抗瘧疾劑的用途

無效

• 申請號: 201110009088.X
• 申請日: 2011-01-17
• 公開（公告）號: CN102584842A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 覃華;賈彥興
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07D491/16
• 分類號: C07D491/16;C07D487/04;A61K31/407;A61P33/06
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技術領域

本發明涉及一種以3，4，5-三取代吲哚為特征的多取代吲哚并內酰胺衍生物的制備方法及其作為抗瘧疾劑研發中的用途。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

瘧疾是一種由瘧原蟲引起的，通過瘧蚊傳播的全球性急性寄生蟲傳染病。感染人類的瘧原蟲有4種，即惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲。其中，惡性瘧原蟲是非洲撒哈拉沙漠以南地區流行瘧疾的主要病原體，也是造成患者死亡率最高的瘧原蟲。瘧原蟲的生活史很復雜，孢子期的瘧原蟲通過蚊蟲叮咬進入人體，首先侵入肝臟，在肝細胞內發育成熟為裂殖體，隨著肝細胞的脹破，釋出的裂殖子進入血流后很快侵入并破壞紅細胞。如果不加治療，將引起發熱、貧血、腦型瘧甚至死亡。據估計，全世界每年出現臨床癥狀的瘧疾病例高達2.5億，死于該病者超過10萬，特別是在貧困地區，情況更為嚴重。在最新繪制的全球瘧疾分布圖顯示，全球有接近一半的人有感染瘧疾的風險。雖然在我國大部分地區瘧疾已經得到有效控制，但是在我國云南、廣西、廣東、海南等西南地區仍有眾多感染者，2005-2008年，我國報告瘧疾發病趨勢變化明顯，總體呈下降趨勢，但是隨著近年我國對外勞務輸出增加和對外貿易活躍，非洲和東南亞等惡性瘧高流行區輸入的惡性瘧病例，導致我國近年來惡性瘧報告病例比例上升。

目前抗瘧藥的使用往往受多因素的限制，包括耐藥性、有效性低、安全問題、依從性差及費用昂貴等，特別是在落后地區，這種情況更加嚴重。常用的抗瘧藥包括：殺滅紅細胞內裂殖體的藥物，如氯喹；針對葉酸代謝的藥物，如磺胺多辛、乙胺嘧啶、氯胍；抑制線粒體電子傳遞的藥物，如阿托伐醌；青蒿素，如蒿甲醚、青蒿琥酯。其中以青蒿素為基本結構的抗瘧疾無疑是這一系列中最有效的藥物，但是由于這些傳統藥物的無節制使用，尤其是青蒿素的使用，目前部分地區已經導致了對青蒿素耐藥性的存在，在世界衛生組織發布的抗瘧疾治療的最新指南中，建議去除口服青蒿素單一療法，而采用聯合療法，即將不同作用機制的藥物聯合，以減少耐藥發生的風險。為此世界各制藥巨頭都投入了相當的財力，物力發展新的抗瘧疾藥物，比如輝瑞、葛蘭素史克以及賽諾菲安萬特，乃至一些大學科研機構，如牛津大學。因此尋找新的作用機理不同于青蒿素的藥物，具有極大的理論與實際意義，因此其成為當前抗瘧疾藥物研發的重點，熱點領域。

吲哚類生物堿是生物堿中最大最復雜的一類化合物，其結構復雜多樣，大多具有重要的生理活性和藥用價值。盡管吲哚的合成現在已經發展到很多方法，但是由于吲哚結構的富電性，容易氧化，尤其是多取代吲哚的合成一直是吲哚類生物堿合成的難點。3，4，5-三取代吲哚并內酰胺環類結構最早于1986年從紅花中分離得到(Agric.Biol.Chem.，1985，49，2969-2974)，隨后2002年從爬樹龍中分離得到類似結構(Pharm.Biol.2002，40，221-224)。由于該結構新穎，由于吲哚環上的多取代并環結構，合成難度大，步驟長(需要20步化學反應)，故產率很低(Eur.J.Org.Chem.2007，237-240，J.Am.Chem.Soc.2008，130，16854-16855)，因此不能有效得到類似物，從而更深入的進行相關結構與活性關系及作用機理的研究。因此尋求高效的合成方法得到類似物是進行進一步結構活性關系與機理研究的關鍵。

發明內容

為了解決制備這種具有多取代吲哚并內酰胺結構的化合物，進行可能的抗瘧疾藥物活性的篩選，本發明提供了一種高效的合成方法，通過4步化學反應既可以得到一系列類似化合物結構，從而為應用到抗瘧疾及相關生理活性的藥物研究與應用中提供了最有效的化合物基礎。

本發明是通過以下技術方案解決這些缺陷的：

制備這類化合物結構通式：

其中：n：1，2；單鍵或雙鍵；

R₁：H，CH₃，CH₃CH₂，CH₃CH₂CH₂，(CH₃)₂CHCH₂，(CH₃)₂CH，CH₂＝CH，CH₂＝CH-CH₂，(CH₃)₂C＝CH，(CH₃)₂C＝CHCH₂，